通过VAPB介导的ER准稳定了IRS-1信号体,以调节胰岛素/IGF信号传递
Xiu Kui Gao1,2,3, Zu Kang Sheng4,5, Ye Hong Lu4,5
1Department of Biochemistry and Department of Orthopaedic Surgery of the Second Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou, Zhejiang, China. gaoxiukui@zju.edu.cn.
胰岛素受体基质1 (IRS-1) 的稳定性取决于内分泌网膜 (ER) 的向. 囊泡相关膜蛋白相关蛋白B (VAPB) 结合IRS-1,将其向ER并保持其稳定性.
科学领域:
- 细胞生物学 细胞生物学
- 分子信号传输的方法
- 蛋白质动力学 蛋白质动力学
背景情况:
- 胰岛素受体基质1 (IRS-1) 对于胰岛素/IGF信号传递至关重要.
- IRS-1的稳定性与内膜向有关,但机制尚不清楚.
研究的目的:
- 阐明IRS-1细胞内膜向的机制,并确定特定的膜.
- 调查VAPB在IRS-1稳定性和信号传输中的作用.
主要方法:
- 通过生物化学测试确定了VAPB作为IRS-1交互伙伴.
- 研究了IRS-1和VAPB之间的结合相互作用,重点是氨酸残留物和FFAT类基因.
- 使用VAPB淘汰赛小鼠来评估对IRS-1稳定性和胰岛素信号传递的体内影响.
- 检查了与肌缩侧面硬化症 (ALS) 相关的VAPB突变对IRS-1的影响.
主要成果:
- IRS-1 形成相隔点,与内质网膜 (ER) 相结合.
- 囊泡相关膜蛋白相关蛋白B (VAPB) 通过其FFAT类基因 (Y745和Y746残留物) 直接结合IRS-1,特别是活性IRS-1.
- VAPB将IRS-1定向于ER,使其稳定;在小鼠中,VAPB切除会损害IRS-1的稳定性,胰岛素信号传递和葡萄糖耐受性.
- 通过干扰ER连接,VAPB P56S突变破坏了IRS-1的稳定性.
结论:
- VAPB通过凝聚物-膜接触 (CMC) 来稳定IRS-1在ER膜上.
- 这种VAPB-IRS-1相互作用对于维持胰岛素信号传递和代谢平衡至关重要.
- 功能障碍的VAPB,如在ALS中所见,可以损害IRS-1的稳定性,并导致代谢失调.
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