基于抗体的可溶性和膜结合的TWEAK模仿激动剂具有FcγR独立活性

科学领域:

• 免疫学 免疫学 免疫学
• 分子生物学分子生物学
• 在瘤学瘤学.

背景情况:

• 纤维细胞生长因子 (FGF) 诱导的14 (Fn14) 与组织损伤和癌症有关,激活NFκB信号,增强TNF诱导的细胞死亡.
• 目前针对Fn14的治疗策略包括细胞毒性抗体或阻断抗体,但对抗性方法尚未探索.
• 现有的抗Fn14抗体通常需要Fcγ受体 (FcγR) 参与激动性活动,从而导致不必要的FcγR介导作用.

研究的目的:

• 通过新型抗Fn14抗体变异来研究FcγR独立的Fn14信号激活.
• 开发抗体结构,模仿自然Fn14连接体TWEAK (类似TNF的弱诱导细胞亡) 的可溶和膜结合形式.
• 探索Fn14表达癌症的新治疗策略,利用其促炎和增强细胞死亡的功能.

主要方法:

• 工程和评估一个面板的抗Fn14抗体18D1变体与不同的价值和域架构.
• 评估这些变体能够触发Fn14相关信号通路的能力,独立于FcγR.
• 分析经典和替代NFκB通路的激活和增强TNF诱导的细胞死亡.

主要成果:

• 多价18D1变体 (≥4个结合点) 有效地激活了替代NFκB通路,并增强了TNF诱导的细胞死亡,模仿可溶性TWEAK.
• 特定结构,如IgG1-scFv融合蛋白,优先激活经典NFκB通路,类似于膜结合的TWEAK.
• 这些发现得到了另一种抗Fn14抗体PDL192的证实,这表明设计Fn14激动剂的通用方法.

结论:

• 新的抗Fn14抗体变体可以有效地触发Fn14信号通路,而不依赖FcγR.
• 工程抗体结构可以选择性地模仿可溶性或膜结合的TWEAK活动.
• 这些发现为开发向癌症治疗提供了基础,这些向癌症治疗利用Fn14的亲亡和亲炎功能.