通过聚焦超声波对P-糖蛋白功能的P-糖蛋白功能的超声波诱导的血脑屏障破坏的影响

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 药理学 药理学是指药理学的学科.
• 生物医学工程 生物医学工程

背景情况:

• P-glycoprotein (P-gp/ABCB1) 是一个关键的流体输送器,通过血脑屏障 (BBB) 限制药物进入大脑.
• 使用微泡的聚焦超声波 (FUS) 是BBB破坏的一种技术,但其对P-gp功能的影响尚未完全理解.
• 使用[11C]美托克洛普拉米德的正子发射断层扫描 (PET) 成像提供了一种评估活体BBB的P-gp功能的方法.

研究的目的:

• 研究FUS诱导的BBB干扰对大鼠P-gp功能的即时和延迟影响.
• 为了确定BBB完整性或P-gp功能是否是FUS后[11C]美托克洛普拉米德大脑动态的主要决定因素.
• 评估FUS调节P-gp活性以增强药物递送的潜力.

主要方法:

• 在老鼠中使用了一种FUS协议,以诱导左半球的向BBB中断.
• 使用埃文的蓝色或对比度增强的MRI证实了BBB完整性.
• 通过免疫染来评估P-gp表达,并通过P-gp抑制 (tariquidar) 在基线,立即和FUS后24小时使用PET成像来研究[11C]metoclopramide的脑动力学,以及没有P-gp抑制 (tariquidar).

主要成果:

• FUS在左半球选择性地扰乱了BBB,但没有立即改变[11C]metoclopramide脑动力学.
• 在FUS后24小时,BBB完整性得到恢复,但P-gp表达显著下调 (约. 45%) 的情况.
• 单独的BBB干扰和延迟的P-gp下调没有影响[11C]metoclopramide对大脑的暴露;只有在FUS (24h) 和P-gp抑制组合时才观察到显著增加.

结论:

• [11C]美托克洛普拉米德的脑动力学主要取决于P-gp功能,而不是BBB完整性.
• FUS可以诱导在BBB的P-gp功能的延迟下调.
• 实质性的P-gp下调是必要的,以显著提高P-gp基质的向大脑输送.