用NUDEL扩展片段 - - 均衡的DNA编码库
Catherine L A Salvini1, Benoit Darlot2,3, Jack Davison1
1Cancer Research Horizons Therapeutic Innovation Newcastle Drug Discovery Group, Chemistry, School of Natural and Environmental Sciences, Newcastle University Bedson Building NE1 7RU UK mike.waring@ncl.ac.uk.
Chemical science
|August 11, 2023
概括
优化药物碎片是一个挑战. 均衡的DNA编码化学库 (DEL) 迅速增强碎片亲和力,使得像BRD4抑制剂这样的强效药物候选物的快速发现成为可能.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 药物发现 药物发现 药物发现
- 化学生物学 化学生物学
背景情况:
- 在药物发现中,优化化合物亲和力至关重要,但耗时.
- 基于碎片的药物发现 (FBDD) 从低亲和度的化合物开始,需要显著的优化.
- 代碎片生长是提高碎片功效的标准但复杂和缓慢的方法.
研究的目的:
- 通过使用平衡的DNA编码化学库 (DELs) 来引入片段击中优化的新型范式.
- 通过将活性碎片合到平衡的DELs来证明快速发现强效连接体.
- 展示该方法的应用,以优化碎片与含原蛋白4 (BRD4) 的对比.
主要方法:
- 一个平衡的DNA编码化学图书馆 (DEL) 的合成与一个有反应的手柄.
- 通过Suzuki-Miyaura交叉合,将一个弱结合碎片合到平衡的DEL.
- 使用X射线晶体学阐明结构-活性关系.
主要成果:
- 在单个步骤中识别了具有51nM亲和力的BRD4抑制剂,显著增加了功效.
- 证明化合物的功效是由于协同的基结构组合而产生的,否则很难找到.
- 鉴定的化合物表现出有利的状特性和BRD4依赖的细胞活性.
结论:
- 平衡的DEL提供了一种强大而快速的方法,用于优化药物发现中的片段命中.
- 这种方法代表了一种有吸引力的,通用策略,以加快强效药物候选者的识别.
- 该研究强调了DELs在以片段为基础的药物发现中克服关键挑战的潜力.
