FGF9招募β-catenin来增加肝脏ECM合成和促进NASH驱动的HCC
Lei Zhang1,2, Qing Zhang1, Da Teng3
1Department of Biochemistry and Molecular Biology, Metabolic Disease Research Center, School of Basic Medicine, Anhui Medical University, 230032, Hefei, China.
纤维细胞生长因子9 (FGF9) 通过增加细胞外基质 (ECM) 沉积,驱动非酒精性脂肪肝炎 (NASH) 相关的肝癌. 降低FGF9水平减轻了NASH驱动的肝细胞癌 (HCC) 模型中的瘤生长.
科学领域:
- 肝病学 肝病学是一种肝病学.
- 在瘤学瘤学.
- 分子生物学分子生物学
背景情况:
- 非酒精性脂肪肝炎 (NASH) 可以发展为肝细胞癌 (HCC),往往是由于细胞外基质 (ECM) 积累而导致严重的肝纤维化.
- 纤维细胞生长因子9 (FGF9) 在NASH驱动的HCC的发病过程中的确切作用尚不清楚,尽管已知其参与其他癌症.
研究的目的:
- 调查FGF9在NASH相关HCC的发展和进展中的作用.
- 阐明FGF9有助于NASH肝纤维化和瘤发生的分子机制.
主要方法:
- 在人类NASH-HCC患者中分析FGF9表达.
- 建立和分析NASH驱动的HCC的小鼠模型,包括高脂肪/高胆固醇饮食和四化碳 (CCl4) 管理.
- 在小鼠模型中对FGF9水平的基因操纵 (敲击和转基因过度表达).
- 关键信号通路的药理抑制 (例如,XAV-939,向β-catenin).
主要成果:
- 在NASH-HCC患者和NASH驱动的HCC小鼠实验模型中,FGF9表达显著升高.
- 肝脏FGF9过度表达加剧了高脂肪/高胆固醇饮食中的小鼠的ECM积累和瘤负担.
- 在NASH驱动的HCC小鼠中,AAV介导的FGF9敲击降低了瘤负担.
- 在接受XAV-939.9治疗的FGF9过度表达的小鼠中观察到抑制ECM积累和HCC发展.
- 分子研究显示,FGF9通过依赖β-catenin的途径促进ECM基因表达,由ERK1/2-GSK-3β信号级联调节.
结论:
- 在促进NASH驱动的HCC的发病过程中,FGF9起着至关重要的作用.
- 通过β-catenin和ERK1/2-GSK-3β信号通路刺激ECM的产生,FGF9驱动瘤的形成.
- 准FGF9或其下游途径代表了与NASH相关的肝癌的潜在治疗策略.
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