建立和分子表征一个PARPi耐药卵巢癌的体外模型

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 分子生物学分子生物学
• 药物耐药性 药物耐药性 药物耐药性

背景情况:

• 对多 (ADP-ribose) 聚合酶抑制剂 (PARPi) 的获得性耐药性是一个重要的临床挑战.
• 对于有效的癌症治疗来说,了解BRCA1专业和BRCA1缺陷背景中的抵抗机制至关重要.

研究的目的:

• 建立和描述获得的PARPi耐药性的体外模型.
• 研究多药性耐药性 (MDR) 和ABC-转运体活性在PARPi耐药性中的作用.
• 为了比较BRCA1富足细胞与BRCA1缺乏细胞中的抗性机制.

主要方法:

• 长期暴露于来自同源背景的PARPi耐药细胞系的Olaparib.
• 对其他PARP和化疗药物的交叉耐药性的评估.
• 药物流量抑制剂敏感度测试 (维拉帕米尔,二胺).
• PARP捕捉活动测试.
• 双光共培养实验研究克隆动力学.
• 使用MK-751.1,抑制与多种药物耐药性相关的蛋白1 (MRP1).

主要成果:

• 耐PARPi的细胞表现出对其他PARP的交叉耐药性,并且对西斯胺添加物形成的敏感性降低.
• PARPi 耐药性与减少 PARP 捕获活性和增加 MDR 蛋白活性有关.
• 具有BRCA1专业和缺乏BRCA1的模型显示出不同的ABC-转载体表达特征和交叉电阻模式.
• 耐PARPi细胞在olaparib选择下超过了敏感细胞,这种现象被MRP1抑制剂所缓解.

结论:

• 在实验室中建立的模型有助于在HR-proficient和HR-deficient环境中研究PARPi耐药机制.
• 多种药物耐药性和改变的药物排放在获得的PARPi耐药性中起着关键作用.
• 这些模型可以帮助开发新的策略,包括药物排泄抑制剂,以克服PARPi耐药性.