衰老模型用于分析药物诱导的前节律失常风险,使用心肌细胞与进发性病患者衍生诱导的多能干细胞区分开来

科学领域:

• 心血管药理学心血管药理学
• 干细胞生物学 干细胞生物学
• 药物安全评估 药物安全评估

背景情况:

• 药物诱导的前节律失常,特别是QT延长,是药物戒断的主要原因.
• 临床前前节律失常的评估至关重要,特别是对于主要是药物消费者的老年人群.
• 目前用于心脏安全查的"盘中老化"模型在获取方面面临重大挑战.

研究的目的:

• 测试假设,来自Hutchinson-Gilford孕症综合征 (HGPS) 患者的心肌细胞 (CM) 可以建模老年CM表型.
• 评估使用HGPS衍生的CMs与对照CMs相比,参考化合物的前节律失常风险.
• 为了评估药物诱导的转移性 (CaT) 变化作为心脏刺激-收缩合的替代标记.

主要方法:

• 从HGPS患者和健康对照中分化诱导多能干细胞 (iPSCs) 变成CMs.
• 暴露于HGPS和控制CM的11个参考化合物,来自FDA的综合体外表表律失常试验 (CiPA).
• 分析了药物诱导的瞬性 (CaT) 参数的变化,并应用了CiPA回归分析来对化合物进行分类.

主要成果:

• 与对照CM (0.70 ± 0.05秒) 相比,进发性CMs表现出明显延长的CaT峰值持续时间 (0.98 ± 0.04秒).
• 当暴露于参考化合物时,HGPS CMs在6个CaT参数中显示出更大的心律失常易感性.
• 回归分析证实,与对照CM相比,前列腺CM的前节律失常敏感性更高,低风险化合物仍低于安全值.

结论:

• 由HGPS衍生的CMs作为增加前节律失常敏感性的可行模型,模仿老年心脏细胞.
• 该模型增强了临床前心脏安全评估,特别是针对老年人群的药物开发.
• 需要进一步的研究来阐明潜在的机制,并通过更广泛的化合物集验证发现.