新的高度选择性的BACE1抑制剂及其对活体状脊柱密度的影响
Katrin Pratsch1,2,3, Chie Unemura4, Mana Ito4
1German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE), 81377 Munich, Germany.
International journal of molecular sciences
|August 12, 2023
概括
高选择性BACE1抑制剂通过降低发作蛋白6 (Sez6) 水平,影响突触可塑性. 谨慎剂量至关重要,以避免与BACE1抑制相关的认知副作用.
科学领域:
- 神经科学是一个神经科学.
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
背景情况:
- 抑制β位粉样蛋白前体蛋白分裂酶1 (BACE1) 是阿尔茨海默病的目标,但由于副作用,临床试验失败了.
- 突触BACE1活动对可塑性至关重要,可能与抓获蛋白6 (Sez6) 处理有关.
研究的目的:
- 为了评估新型,高度选择性的BACE1抑制剂在体内树突性脊柱动态上的影响.
- 评估BACE1抑制对Sez6处理的影响及其与突触可塑性的相关性.
主要方法:
- 纵向 in vivo 两光子显微镜被用来监测小鼠模型中的树突脊柱动态.
- 小鼠接受了高度选择性的BACE1抑制剂 (elenbecestat,Shionogi化合物1和2) 或载体治疗.
主要成果:
- 选择性BACE1抑制剂显著降低了可溶性Sez6水平.
- 石野基化合物1在21天后显著降低了树突脊柱密度,与elenbecestat或石野基化合物2不同.
- 在早期试验中观察到的认知恶化可能与过度减少Sez6有关.
结论:
- 高选择性BACE1抑制剂可以改变突触可塑性,特别是当Sez6处理显著减少时.
- 通过仔细调整剂量以保持足够的Sez6裂变,可以监控治疗性BACE1抑制可能是可行的.
