基于EZH2的PROTACs的设计,合成和评估,针对淋巴瘤中的PRC2复合体
Huiru Xie1, Wei Xu2, Jing Liang3
1Institute of Structural Pharmacology & TCM Chemical Biology, College of Pharmacy, Fujian University of Traditional Chinese Medicine, Fuzhou 350122, China; Wuya College of Innovation, Key Laboratory of Structure-Based Drug Design & Discovery, Ministry of Education, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China.
Bioorganic chemistry
|August 12, 2023
概括
这项研究开发了新的蛋白质溶解向金马 (PROTACs) 来降解EZH2,这是一种与癌症有关的蛋白质. 最有效的PROTAC,E-3P-MDM2,与现有的抑制剂相比,显著增强了抗癌活性.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 分子生物学分子生物学
- 生物化学 生物化学
背景情况:
- 增强Zeste同位素2 (EZH2) 是一个关键的表观遗传调节器,在过度表达时与癌症发展有关.
- 目前的EZH2抑制剂,如Tazemetostat (EPZ6438),在单一治疗中显示出有限的疗效.
- 蛋白质分解向嵌合体 (PROTAC) 技术为降解向蛋白质提供了一种新的方法.
研究的目的:
- 开发和评估PROTAC来增强EZH2的降解,并提高抗癌功效.
- 在癌细胞中研究以EZH2为点的PROTACs的疗效.
主要方法:
- 通过将EPZ6438与各种E3酶配体 (VHL,CRBN,MDM2,cIAP) 结合,合成PROTAC分子.
- 在SU-DHL-6细胞中评估PROTAC介导的EZH2降解.
- 对下游目标的影响评估,如EED,SUZ12和H3K27me3.3.
- 在体外抗增殖试验中,比较PROTAC与EPZ6438.8.
主要成果:
- 化合物E-3P-MDM2以剂量依赖的方式显示出对EZH2的强烈降解.
- E-3P-MDM2还有效降解了EED和SUZ12蛋白质,而不影响它们的mRNA水平.
- 观察到H3K27me3表达的显著抑制.
- 与EPZ6438.2相比,E-3P-MDM2在体外表现出更高的抗繁殖活性.
结论:
- PROTAC技术可以有效地增强EZH2的降解,从而改善抗癌效应.
- E-3P-MDM2是EZH2.2驱动的癌症的有希望的治疗候选者.
- 针对EZH2降解为癌症治疗提供了一种比直接抑制更有效的策略.
