基于碎片的药物设计的新出发点针对使用晶体学碎片查识别的真菌细菌 thioredoxin 减少酶
Friederike T Füsser1, Jan Wollenhaupt2, Manfred S Weiss2
1Institute of Pharmaceutical and Medicinal Chemistry, Münster University, Corrensstrasse 48, 48149 Münster, Germany.
Acta crystallographica. Section D, Structural biology
|August 14, 2023
概括
由于耐药性,需要新的抗结核药物. 研究人员通过选Mycobacterium smegmatis thioredoxin reductase (TrxR) 来确定结合碎片的潜在药物标,揭示了结核病治疗的新途径.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 结构生物学 结构生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 结核病 (TB) 构成了日益严重的全球健康威胁,由广泛的耐药菌株加剧.
- 迫切需要具有替代作用机制的新型抗结核药物.
- 铁素还原酶 (TrxR) 对Mycobacterium结核病 (Mtb) 存活至关重要,并且由于与人类TrxR的差异,它是一个选择性的药物标.
研究的目的:
- 通过结晶学断片查,识别Mycobacterium smegmatis TrxR (Mtb TrxR的一个模型) 上的新型结合片段和部位.
- 发现选择性TrxR抑制剂的基于片段的药物设计的新起点.
- 分析晶体结构,寻找Mtb TrxR.的潜在抑制位点.
主要方法:
- 在Mycobacterium smegmatis TrxR晶体上使用了高分辨率晶体学.
- 碎片选使用了F2X-Entry Screen的96个结构不同的碎片.
- 自动化软件管道 (FragMAXapp) 和PanDDA被用于结构处理,细化和击中识别,分析了200多个晶体结构.
主要成果:
- 碎片选确定了56个基于碎片的药物设计的潜在起点.
- 碎片绑定到M. smegmatis TrxR. 的11个不同的位置.
- 已确定的四个结合点位于口袋或关键相互作用区域,表明TrxR抑制的高潜力.
结论:
- 对M. smegmatis TrxR的结晶学断片选成功识别了许多结合碎片和部位.
- 这些发现为开发针对Mtb TrxR.的新型选择性抑制剂提供了坚实的基础.
- 鉴定到的碎片和遗址为新的抗结核药物发现提供了有希望的线索.
