由APPI衍生的循环增强Aβ42聚合并减少Aβ42介导的膜不稳定性和细胞毒性
Shiran Lacham-Hartman1, Reut Moshe1, Shani Ben-Zichri2
1Avram and Stella Goldstein-Goren Department of Biotechnology Engineering and the National Institute of Biotechnology in the Negev, Ben-Gurion University of the Negev, P.O. Box 653, Beer-Sheva 84105, Israel.
ACS chemical neuroscience
|August 14, 2023
概括
一种针对粉样β 42 (Aβ42) 的新型循环增强了聚合物形成,降低了阿尔茨海默病 (AD) 模型中的神经毒性. 这种可以通过调节Aβ42聚合来开发新的AD疗法.
科学领域:
- 神经科学是一个神经科学.
- 生物化学 生物化学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 阿尔茨海默病 (AD) 的特点是粉样β 42 (Aβ42) 寡合物的聚合,特别是中间物种,它们具有高度的神经毒性.
- 目前的治疗策略旨在抑制Aβ42聚合或促进少毒性,高分子量聚合物的形成.
- 粉样蛋白前体抑制剂 (APPI) 与Aβ42聚合点具有结构上的相似性,这表明它有可能成为治疗设计的基础.
研究的目的:
- 设计和评估基于APPI序列的新型循环抑制剂,以调节Aβ42聚合和毒性的能力.
- 研究设计与Aβ42相互作用并影响其聚合途径的机制.
- 在细胞模型中评估在改善Aβ42介导的神经毒性的治疗潜力.
主要方法:
- 基于APPIβ-hairpin序列设计了一个20-mer循环,针对Aβ42聚合部位.
- 研究了与Aβ42的相互作用,重点关注其对聚合物形成的影响和Aβ42介导的细胞毒性.
- 评估了抑制Aβ42与细胞膜 (血和线粒体) 和脂囊泡的相互作用.
- 在的存在下测量了线粒体膜潜力,细胞亡和细胞死亡.
主要成果:
- 循环有效地与Aβ42结合在1:1的摩尔比率,增强Aβ42聚合物的形成.
- 这种聚合物形成的增强导致了Aβ42介导的细胞毒性的显著改善.
- 该抑制了Aβ42与等离子体和线粒体膜的相互作用,防止线粒体脱极化,亡和细胞死亡.
结论:
- 设计的循环有效调节Aβ42聚合,通过促进在有毒的中间物种上形成大型聚合物.
- 该通过抑制Aβ42-膜相互作用和下游细胞损伤,显示出显著的神经保护作用.
- 这种基于APPI的循环作为阿尔茨海默病的潜在治疗剂具有前景.


