增加阿尔茨海默氏症风险的TREM2变体导致异常的皮质突触密度,并促进小鼠模型中的网络过度刺激
Melanie Das1, Wenjie Mao1, Yuliya Voskobiynyk1
1Gladstone Institute of Neurological Disease, Gladstone Institutes, San Francisco, CA 94158, USA.
Neurobiology of disease
|August 17, 2023
概括
这种TREM2-R47H变体通过增加活动和改变大脑中的突触密度来提高阿尔茨海默病的风险. 这表明TREM2-R47H,网络过度兴奋性和阿尔茨海默病的发病之间存在联系.
科学领域:
- 神经科学是一个神经科学.
- 遗传学 遗传学 是一个
- 病理学 病理学 病理学
背景情况:
- 在骨髓细胞2 (TREM2) 上表达的触发受体的R47H变体是阿尔茨海默病 (AD) 的重要遗传风险因素.
- 了解将TREM2-R47H与AD病原体联系起来的分子和细胞机制对于开发有效的治疗策略至关重要.
研究的目的:
- 在体内研究TREM2-R47H变异的功能后果.
- 在阿尔茨海默病的背景下,探索TREM2-R47H影响神经网络活动和突触完整性的潜在机制.
主要方法:
- 产生和分析表达人类TREM2-R47H的诺金小鼠.
- 使用急性兴奋毒素挑战评估活动.
- 在阿尔茨海默病的App knockin小鼠模型中评估自发型活动.
- 在皮质和海马区域的突触密度的量化.
主要成果:
- 与野生型或TREM2常见变异对照相比,TREM2-R47H小鼠表现出更高的发作易感性.
- 在App knockin小鼠中,TREM2-R47H加剧了型活动.
- TREM2-R47H导致皮质区域缺乏粉样质斑块的突触密度增加.
- 海马区域的突触密度不受TREM2-R47H的影响.
结论:
- 这种TREM2-R47H变体促进了与阿尔茨海默病相关的网络过敏性.
- 与TREM2-R47H相关的突触变化,特别是在皮质中,可能会导致AD相关的网络功能障碍.
