设计,合成和评估BTK向的PROTACs,其生物可用性优化in vitro和in vivo
Yonghui Sun1, Zimo Yang1, Zhimin Zhang2
1MOE Key Laboratory of Protein Sciences, School of Pharmaceutical Sciences, MOE Key Laboratory of Bioorganic Phosphorus Chemistry & Chemical Biology, Tsinghua University Beijing 100084 China yrao@tsinghua.edu.cn.
RSC medicinal chemistry
|August 18, 2023
概括
开发了一种新的布鲁顿氨酸激酶 (BTK) PROTAC分子,15-271,以克服B细胞恶性瘤中的耐药性. 与现有治疗方法相比,这种新型化合物具有更好的溶解性,稳定性和生物可用性.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 在瘤学瘤学.
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 易布鲁替尼是B细胞恶性瘤的标准治疗方法.
- 该BTKC481S突变赋予了对伊布鲁替尼的耐药性,需要新的治疗策略.
- 准布鲁顿氨酸激酶 (BTK) 对于治疗这些癌症至关重要.
研究的目的:
- 设计和合成一种针对BTK的新型PROTAC分子,具有增强的药理特性.
- 评估开发的化合物的可溶性,代谢稳定性和in vivo药物动力学特征.
- 建立一个可通用的战略,以优化PROTAC分子,以改善药物开发.
主要方法:
- 开发一种针对BTK的新型PROTAC分子.
- 对易布鲁替尼和其他BTK PROTACs的化合物溶解性的评估.
- 在多种物种中评估肝脏微体稳定性.
- 在体内进行的药理动力学研究以确定半衰期和生物可用性.
主要成果:
- 化合物15-271在与易布鲁替尼和其他BTK PROTAC相比显示出更高的溶解性.
- 15-271在各种物种中表现出增强的肝脏微体稳定性.
- 在体内研究显示了更长的半衰期和更好的生物可用性15-271.
- 开发的化合物在克服抵抗机制方面显示出有前途.
结论:
- 化合物15-271代表了一种有前途的新型BTK向PROTAC,具有卓越的类似药物的特性.
- 15-271的开发方法为优化其他PROTAC代理提供了潜在的蓝图.
- 这项工作通过创新的PROTAC设计来解决B细胞恶性瘤中耐药性的临床挑战.
