基于塞图西马布的PROteolysis针对异构体,以有效降低具有多种EGFR突变的NSCLC的有效下调

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 分子生物学分子生物学
• 药物开发 药物开发

背景情况:

• 蛋白质溶解向化马体 (PROTACs) 是双功能分子,可以利用身体的自然蛋白质降解途径.
• 在降解上蛋白质方面,PROTACs已经显示出有前途,包括那些以前被认为是无毒的蛋白质.
• 表皮生长因子受体 (EGFR) 是一个关键的coprotein 驱动癌症的扩散和进展,特别是在非小细胞肺癌 (NSCLC).

研究的目的:

• 合成和表征一种基于抗体的PROTAC (ABTAC),旨在降解EGFR.
• 在非小细胞肺癌 (NSCLC) 模型中评估EGFR降解ABTAC的疗效.

主要方法:

• 结合Cetuximab (向EGFR的抗体) 与Pomalidomide (E3合酶招募合体),使用素结合和无铜点击化学 (CuAAC).
• 通过逆相液态染色学和质谱学进行分析性表征,以确认结合和石化测量.
• 在实验室中使用IC50确定EGFR敏感和耐性NSCLC细胞系,3D球形测定,3D圆形二元化和表面等离子体共振 (SPR) 的疗效评估.

主要成果:

• 一种EGFR降解的ABTAC的成功合成和表征,每种抗体约有5个E3-酶抑制分子结合.
• 在EGFR敏感 (HCC827) 和耐性 (H1650) NSCLC细胞中,与单独使用塞图西马布相比,ABTAC的IC50值显著降低 (10-30倍).
• 3D球体测试表明,ABTAC诱导了显著的细胞亡和抑制了细胞增殖,对抗体的结构或结合变化最小.

结论:

• 开发的EGFR降解ABTAC代表了对非小细胞肺癌的有前途的治疗策略.
• ABTACs提供了一种有效的方法来向和降解像EGFR这样的关键coproteins,克服抵抗机制.
• 结合策略和表征方法为开发未来基于抗体的向蛋白质降解剂提供了坚实的框架.