APOE缺乏影响神经分化和胆固醇生物合成的人类iPSC衍生的脑器官
Jing Zhao1,2, Tadafumi C Ikezu3, Wenyan Lu3,4
1Department of Neuroscience, Mayo Clinic, Jacksonville, FL, 32224, USA. zjing.0321@gmail.com.
Stem cell research & therapy
|August 22, 2023
概括
脂蛋白E (APOE) 缺乏会破坏大脑脂质稳定和人类大脑器官中的细胞组成,影响阿尔茨海默氏症 (AD) 风险. 在APOE4有机体中,神经发生和胆固醇代谢发生变化.
科学领域:
- 神经科学是一个神经科学.
- 遗传学 是一个遗传学.
- 细胞生物学 细胞生物学
背景情况:
- 阿波利波蛋白E (APOE) 是阿尔茨海默病 (AD) 的主要遗传风险因素.
- 通过APOE影响大脑平衡的确切机制尚不清楚.
- ApoE蛋白对于脑细胞之间的脂质运输,包括胆固醇,至关重要.
研究的目的:
- 为了研究APOE缺乏对大脑恒温的细胞类型特异性影响.
- 阐明APOE对人类大脑器官中的脂质代谢和细胞通路的影响.
- 在阿尔茨海默氏病的背景下比较APOE4和APOE3变体的影响.
主要方法:
- 从人类诱导的多能干细胞 (iPSC) 谱系生成三维 (3D) 大脑器官,包括APOE缺陷 (APOE-/-) 同源谱系.
- 90日单细胞RNA测序 (scRNA-seq) 分析父母和APOE-/-大脑器官.
- 用综合应激反应抑制剂 (ISRIB) 治疗以评估途径调节.
主要成果:
- 缺少APOE显著影响大脑脂质稳定和大脑器官中的细胞组成.
- scRNA-seq揭示了真核启动因子2 (EIF2) 信号通路和Wnt/β-catenin信号的调制.
- APOE删除导致激发性神经元中的胆固醇生物合成发生变化,以及星球细胞中的脂质积累.
- 与APOE3有机体相比,APOE4有机体在神经发生和胆固醇代谢中表现出明显的改变.
结论:
- ApoE在维持大脑平衡中起着至关重要的作用.
- 缺少APOE严重影响脂质代谢和与阿尔茨海默病相关的细胞通路.
- 这些发现为AD中APOE4相关的致病机制提供了关键的见解.
