在体外转细胞化模型的应用到针对大脑的生物药物
Kangwen Deng1, Yifeng Lu1, Sjoerd J Finnema2
1AbbVie Bioresearch Center, Worcester, MA, United States of America.
PloS one
|August 23, 2023
概括
为血脑屏障 (BBB) 开发体外模型有助于中枢神经系统 (CNS) 药物发现. 这项研究验证了人体和小鼠体外转细胞形成模型,用于预测针对转激素受体 (TfR) 的生物药物对大脑的暴露.
科学领域:
- 神经科学和药理学 神经科学和药理学
- 生物技术和药物开发
背景情况:
- 血脑屏障 (BBB) 限制生物物质进入中枢神经系统 (CNS).
- 试验室BBB模型对于选中枢神经系统候选药物至关重要,但对生物药物有局限性.
- 现有的模型往往无法准确地预测在体内对针对特定受体的生物药物的脑部暴露.
研究的目的:
- 在人类和小鼠模型中评估抗转林受体 (TfR) 抗体的体内转细胞解.
- 为中枢神经系统生物制剂药物开发建立和验证预测性体外模型.
- 评估在非人类灵长类动物和小鼠体外转细胞和体内脑部暴露之间的相关性.
主要方法:
- 对人类细胞系 (hCMEC/D3,Caco-2) 和子大脑内皮细胞 (MBT) 模型进行反人类TfR抗体转细胞的评估.
- 开发和验证小鼠大脑内皮细胞 (bEnd3) 和小鼠肠上皮细胞系 (mIEC) 模型,用于抗小鼠TfR抗体转细胞.
- 实验室转细胞体数据与实验室脑放射性度的比较,来自非人类灵长类动物和小鼠的正子发射断层扫描 (PET) 研究.
主要成果:
- 该Caco-2模型显示了显著的,剂量依赖的,和可和的反人类TfR抗体转细胞 (高达70倍增加与控制IgG相比).
- 在Caco-2和MBT模型中的体外转细胞酶与非人类灵长类动物的体内大脑暴露相关性很好.
- 试验室小鼠模型 (mIEC) 显示了抗小鼠TfR抗体转细胞和体内大脑吸收之间的良好相关性.
结论:
- 经过验证的人类和小鼠体外细胞转移模型准确预测中枢神经系统向生物制剂对大脑的暴露.
- 这些模型,特别是Caco-2和mIEC模型,是大脑透生物学的宝贵选工具.
- 这些发现增强了对使用体外模型加快中枢神经系统药物开发和生物选择的信心.
