没有焦点细分质硬化症的人类TRPC6通道失活突变
Lilas Batool1, Krithika Hariharan1,2, Yao Xu3
1BIH Center for Regenerative Therapies (BCRT), Charité-Universitätsmedizin Berlin, Augustenburger Platz 1, 13353, Berlin, Germany.
Cellular and molecular life sciences : CMLS
|August 24, 2023
概括
短暂受体潜在阴离子通道-6 (TRPC6) 基因的新奇突变V691Kfs*导致了功能丧失,但并没有导致家族焦点细分结核硬化 (FSGS). 这表明TRPC6功能丧失不足以引起FSGS.
科学领域:
- 腎臟病學 (nephrology) 是一種醫學專業.
- 分子生物学分子生物学
- 遗传学 是一个遗传学.
背景情况:
- 亲属焦点细分性结核硬化 (FSGS) 是一种遗传性脏疾病,通常是由过渡受体潜在子通道-6 (TRPC6) 基因的突变引起的.
- 大多数已知的TRPC6突变都是错误的,导致流量发生变化,但病理的确切机制尚不清楚.
研究的目的:
- 为了研究一种新型异质合性TRPC6突变 (V691Kfs*) 的分子效应,该突变在没有FSGS的大同类中被发现.
- 确定这种功能丧失突变是否足以引起FSGS,并探索其对TRPC6通道活性和蛋白质相互作用的影响.
主要方法:
- 利用四度TRPC6蛋白的三维冷电子显微镜 (cryo-EM) 结构来分析V691Kfs*突变的位置和预测效果.
- 评估了V691Kfs*突变,以及之前报告的突变 (P112Q,G757D) 对细胞模型中的流的影响.
- 评估了V691Kfs*截断对全长TRPC6蛋白的主导负效应.
主要成果:
- 基因突变V691Kfs*定位在毛孔形成的外膜区域,预计通过关闭离子导电通道,会导致通道不活化和功能完全丧失的表型.
- 细胞检测证实V691Kfs*完全禁用了TRPC6特异性流.
- 截断的TRPC6蛋白V691Kfs*对野生类型的TRPC6蛋白产生了主导负效应.
结论:
- 由V691Kfs*突变产生的非功能性,截断的TRPC6蛋白不足以引起FSGS.
- 这些发现支持最近的研究表明,TRPC6突变的功能丧失和功能获取都需要特定的条件或相互作用,单一的缺陷副本可能不足以触发FSGS.
- 这项研究强调,通过TRPC6增加而不是减少的流入对于细胞损伤和FSGS的发展至关重要.
