在多发性骨髓瘤中利用CD200-CD200R免疫检查点轴来增强CAR T细胞疗法

科学领域:

• 免疫学 免疫学 免疫学
• 在瘤学瘤学.
• 细胞生物学 细胞生物学

背景情况:

• 多发性骨髓瘤 (MM) 患者接受B细胞成熟抗原 (BCMA) 特定的仿真抗原受体 (CAR) T细胞治疗时,由于CAR T细胞抑制,经常会出现复发.
• CD200,一种在MM中异常血细胞 (aPC) 上过度表达的免疫检查点,会对患者的生存产生负面影响.
• 目前的临床前模型缺乏多重骨髓瘤细胞系上的CD200表达,限制了对CD200介导抑制的研究.

研究的目的:

• 设计多发性骨髓瘤细胞系以表达CD200,模仿MM中的aPCs.
• 研究CD200对BCMA或TnMUC1特异性CAR T细胞的抑制作用.
• 评估克服CD200中介抑制的策略,包括CD200受体淘汰 (CD200RKO),主导负 (CD200RDN) 和CD28开关变体.

主要方法:

• 工程 MM 细胞系表达 CD200.
• 同培养的工程MM细胞与临床阶段的CAR T细胞共同培养,向BCMA或TnMUC1.
• 评估CAR T细胞功能,包括多功能性,细胞毒性,增殖,新陈代谢和慢性抗原暴露测定中的性能.
• 使用CRISPR-Cas9进行CD200RKO和CD200RDN修改.
• 在MM的小鼠异种移植模型中验证的发现.

主要成果:

• 工程设计的CD200表达MM细胞抑制了CAR T细胞活动.
• CD200受体-CD28开关显著增强了CAR T细胞的多功能性,细胞毒性,增殖,新陈代谢和性能.
• CD200RDN提供了适度的益处,而CD200RKO损害了CAR T细胞代谢和活性.
• 这些效应在体内小鼠模型中得到证实.

结论:

• CD200介导的免疫抑制是治疗多发性骨髓瘤的CAR T细胞治疗的关键因素.
• 通过CD200R-CD28开关在异常血细胞上利用CD200表达是一种有前途的策略,可以提高MM中CART细胞的疗效.
• 这种方法可以克服免疫抑制并改善多发性骨髓瘤患者的治疗结果.