昼夜时钟电路调节T细胞急性淋巴细胞白血病的白血病启动细胞活性

科学领域:

• 血液学 血液学 血液学
• 癌症生物学 癌症生物学
• 时间生物学 时间生物学

背景情况:

• T细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 是一种侵略性癌症,其驱动白血病发起细胞 (LIC) 活动的机制尚不清楚.
• 识别维持LIC的信号通路对于开发有效的T-ALL疗法至关重要.

研究的目的:

• 研究生物钟在调节T-ALL中的分子机制和信号通路方面的作用.
• 评估扰乱昼夜时钟如何影响T-ALL.中的LIC活动.

主要方法:

• 在shRNA修饰的T-ALL细胞系上利用基因表达概况和染色体免疫沉测序 (ChIP-Seq).
• 使用患者衍生异种移植 (PDX) 模型与基因操纵来评估生物钟中断后的LIC活动.

主要成果:

• Knockdown 的 CLOCK 和 BMAL1 基因损害了 T-ALL 细胞的生长 in vitro 和 LIC 活体活动.
• 循环时钟的干扰对患者衍生异体移植中的LIC活动产生了负面影响.
• 生物钟直接促进IL20RB的表达,增强JAK/STAT信号传递和T-ALL细胞中的IL20响应.

结论:

• 生物钟驱动IL20受体表达,激活JAK/STAT信号,并促进T-ALL.中的LIC活性.
• 定位昼夜时钟组件为T-ALL治疗提供了一个潜在的治疗策略.