为了提高NTS₁R-向无线体的稳定性:在[^99mTc]Tc-DT1上进行结构干预

科学领域:

• 核医学就是核医学.
• 放射性药物化学 放射性药物化学
• 在瘤学瘤学.

背景情况:

• 神经素亚型1受体 (NTS₁R) 在各种人体瘤中过度表达,使其成为癌症治疗的目标.
• 目前放射性标记的神经 (NT) 类似物,如[^99mTc]Tc-DT1,受到 neprilysin (NEP) 和血管转化酶 (ACE) 的快速降解,限制了它们的临床使用.
• 开发代谢稳定的NT类似物对于有效的NTS₁R向癌症治疗药物至关重要.

研究的目的:

• 合成和评估具有增强代谢稳定性的新型[^99mTc]Tc标记的神经类药物 (DT7,DT8,DT9).
• 为了比较新类型的生物特征,包括体内稳定性,细胞内化和瘤吸收,与[^99mTc]Tc-DT1.1.
• 调查C端修饰和蛋白结合域 (ABD) 引入的疗效,以改善放射性连体的性能.

主要方法:

• 合成了三种新的[99mTc]Tc-放射性联体:DT7 (C端修饰),DT8 (C端修饰) 和DT9 (Lys7中的蛋白结合域).
• 在体外评估使用NTS₁R表达的AsPC-1细胞进行细胞内化.
• 用小鼠模型进行体内研究,以评估代谢稳定性,瘤吸收和生物分布,有或没有NEP/ACE抑制.

主要成果:

• 与[^99mTc]Tc-DT1.1.相比,所有新的放射性连接体都在体内表现出增强的稳定性.
• [^99mTc]Tc-DT9对NEP和ACE降解表现出完全的抵抗力,并实现了最高的细胞内化和瘤吸收.
• 观察到高背景放射性水平与[^99mTc]Tc-DT9,表明亚最佳的药理动力学.

结论:

• 引入一个悬挂式白蛋白结合域 (ABD) 是一种更有前途的策略,可以增强代谢稳定性,细胞吸收和瘤积累的[^99mTc]Tc-DT1模仿,而不是C端修改.
• 由于其稳定性和瘤向能力,Tc-DT9显示出NTS1R向癌症治疗药物的显著潜力.
• 通过替换[^99mTc]Tc-DT9中的棕基以替代的ABD进行进一步的优化,以改善药理动力学特性.