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Updated: Jul 18, 2025
10:36
Rare Event Detection Using Error-corrected DNA and RNA Sequencing
Published on: August 3, 2018
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先进的变异分类框架减少了人口测序数据中预测的功能丧失变异的错误阳性率
Moriel Singer-Berk1, Sanna Gudmundsson2, Samantha Baxter1
1Program in Medical and Population Genetics, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, USA; Center for Genomic Medicine & Analytic and Translational Genetics Unit, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, USA.
American journal of human genetics
|August 26, 2023
概括
许多预测的功能丧失 (pLoF) 变体可能不会导致实际的功能丧失 (LoF). 一个新的框架识别了这些变异,通过完善病原性评估,提高了遗传研究和临床诊断的准确性.
科学领域:
- 遗传学 遗传学 是一个
- 基因组医学是基因组医学.
- 生物信息学是一种生物信息学.
背景情况:
- 预测的功能丧失 (pLoF) 变异在疾病中至关重要,但并非所有pLoF预测等同于实际的功能丧失 (LoF).
- 对pLoF变种的准确解释对于遗传研究和临床诊断至关重要.
- 现有的指导方针可能需要改进,以考虑 LoF 规避机制.
研究的目的:
- 开发和验证一个评估LoF规避和pLoF变体中潜在的工件的框架.
- 改进pLoF变体在研究和临床环境中的解释.
- 建议对ACMG/AMP指南的PVS1标准进行调整.
主要方法:
- 开发了一个分类LoF逃避的框架:二次序特性,不确定的生物相关性和技术文物.
- 将框架应用于来自gnomAD v.2.1.1.1.的22个自体相逆性疾病基因中的高可信度pLoF变异.
- 评估了框架对PVS1标准降级和变异性致病性分类的影响.
主要成果:
- 27.3%的高可信度pLoF变体显示预测的LoF逃避或潜在的工件.
- 逃避的常见原因包括位置在最后一个外子,同聚合物重复,低pext区域,和神秘的拼接救援.
- 预测可以逃避LoF的变体被丰富为ClinVar良性注释.
- 对于99.4%的预测为非LoF的变体,PVS1的评级被降级,由于新的框架,这一比例为17.2%.
- 变种致病性被重新分类 (主要是VUS) 在受框架降级影响的71.4%的变种中.
结论:
- 拟议的框架增强了pLoF变体的解释,超出了标准管道.
- 它显著降低了LoF变体预测中的错误阳性率.
- 准确的LoF变体评估对于可靠的遗传研究和临床决策至关重要.
