由机器学习驱动的碎片式发现由FRASE-bot对CIB1指导的抗瘤剂
Yi An1, Marta Glavatskikh1, Jiwoong Lim1
1Center for Integrative Chemical Biology and Drug Discovery, UNC Eshelman School of Pharmacy, University of North Carolina, Chapel Hill, NC 27513.
Research square
|August 30, 2023
概括
FRASE机器人使用机器学习来寻找药物碎片,用于难以治疗的蛋白质,如CIB1.1. 这种计算方法确定了CIB1的第一个小分子配体,显示了杀死癌细胞的活性.
科学领域:
- 计算化学是一种计算化学.
- 药物发现 药物发现
- 分子生物学分子生物学
背景情况:
- 确定用于新型治疗点的化学探针,特别是难以治疗的蛋白质,是一项挑战.
- 和整体因子结合蛋白1 (CIB1) 是三阴性乳腺癌的有希望的药物标,但缺乏已知的配体.
- CIB1的功能依赖于蛋白质-蛋白质相互作用,它缺乏天然的连接结口袋.
研究的目的:
- 开发和应用一个计算策略 (FRASE-bot) 来识别对抗非传统药物标的配体.
- 为了发现CIB1.1.的第一个小分子配体.
- 为了验证癌细胞中CIB1配体的治疗潜力.
主要方法:
- 利用机器学习工具FRASE-bot,分析来自蛋白质-连接体复合物的大数据.
- 蒸的3D信息以种子连接体碎片为新的设计或虚拟选.
- 应用了超大规模的虚拟选来识别CIB1配体.
- 使用TR-FRET试验证实了结合器结合,并评估了细胞杀死活性.
主要成果:
- FRASE机器人成功地确定了CIB1.1的潜在连接体碎片.
- 通过基于FRASE的虚拟查发现了第一个小分子CIB1配体.
- 试验证实了结合体的结合.
- 鉴定到的配体在CIB1依赖的癌细胞中表现出特定的细胞杀伤活性.
结论:
- FRASE-bot是一种有效的计算策略,用于针对连接体孤儿目标的药物发现.
- 已识别的CIB1配体代表了三阴性乳腺癌的潜在治疗.
- 用小分子准CIB1为特定癌症类型提供了一种新的治疗方法.
