在急性骨髓性白血病中进行向免疫疗法

科学领域:

• 免疫疗法
• 血液学
• 分子工程

背景情况:

• 由于缺乏瘤特异性抗原,采用免疫疗法面临局限性,导致急性骨髓性白血病 (AML) 治疗中的点/离瘤毒性.
• 目前针对造血干细胞/原生细胞 (HSPC) 的AML免疫疗法由于共享抗原表达而引起显著的副作用.

研究的目的:

• 开发一种设计HSPC的策略,以抵御免疫疗法中介毒性.
• 在保持正常的造血功能的同时,有针对性的杀死白血病细胞.

主要方法:

• 捐赠者HSPC的皮质工程使其对仿真抗原受体 (CAR) T细胞和单克隆抗体产生抗性.
• 使用基质编辑来引入HSPC中的特定氨基酸变化,通过表位图和图书馆选来确定.
• 在实验室和体内模型中评估编辑的HSPC的移植,多系分化和耐药性.

主要成果:

• 在没有损害功能或分化的情况下,Epitope工程HSPC表现出对CAR T细胞治疗的耐药性.
• 通过工程HSPC和免疫疗法,成功消除了患者衍生的AML异种细胞移植.
• 多重表位基因工程证明是可行的,提高了针对多个点的免疫疗法的疗效,并降低了瘤外的毒性.

结论:

• 在AML免疫疗法中,HSPC的表皮工程是一种可行的策略,可以克服点/瘤外毒性.
• 这种方法可以准必要的白血病生存基因,尽量减少免疫逃逸.
• 这项技术对治疗复发性/耐药性AML和开发更安全,非遗传毒性调节方案具有前景.