基于3D-QSAR的设计,合成和生物评估2,4-非替代类衍生物作为抗疟疾药物

科学领域:

• 药用化学 医学化学
• 计算化学的计算化学
• 寄生虫学的寄生虫学

背景情况:

• 疟疾仍然是一个重大的全球卫生挑战,需要开发新的抗疟疾药物.
• 奎诺林衍生物在历史上已经显示出作为抗疟疾药物的前景.
• 结构-活动关系对于设计有效的候选药物至关重要.

研究的目的:

• 设计具有潜在抗疟疾活性的新型2,4-非替代类衍生物.
• 使用3D定量结构-活动关系 (3D-QSAR) 模型指导设计过程.
• 合成和评估设计的化合物对抗疟疾寄生虫的有效性.

主要方法:

• 用178种类素衍生物的数据集构建了比较分子场分析 (CoMFA) 和比较分子相似度指数分析 (CoMSIA) 模型.
• 部分最小平方 (PLS) 分析用于统计验证3D-QSAR模型.
• 设计了两系列40个衍生品,在C4位置上具有胺或二次氨基链接器.
• 活动预测使用经过验证的CoMFA和CoMSIA模型进行.
• 通过测量寄生虫病减少,合成并选了十种选定的衍生品以检测其抗疟疾活性.

主要成果:

• 开发了具有统计学意义的CoMFA (q2=0.677) 和CoMSIA (q2=0.741) 模型,证明了良好的预测能力.
• 化合物#5 (胺链接物) 和化合物#19 (二次氨基链接物) 显示出最高的抗疟疾活性,分别减少了64%和57%的寄生虫病.
• 在体内查结果验证了来自3D-QSAR模型的in silico预测.

结论:

• 3D-QSAR方法有效地指导了作为抗疟疾剂的强效2,4-非替代类衍生物的设计.
• 合成的化合物,特别是那些含有胺基和二次胺基连接剂的化合物,显示出有希望的抗疟疾疗效.
• 这项研究强调了计算建模在加速发现新的抗疟疾药物候选者的实用性.