通过细胞形态学和基因表达分析评估药物诱导的肝损伤
Vanille Lejal1, Natacha Cerisier1, David Rouquié2,3
1Université Paris Cité, Inserm U1133, CNRS UMR 8251, 75013, Paris, France.
Chemical research in toxicology
|August 31, 2023
概括
高含量成像 (HCI) 识别了与药物诱导肝损伤 (DILI) 相关的细胞形态变化. 将HCI与转录学和机器学习辅助工具相结合,在药物发现过程中预测DILI风险.
科学领域:
- 药物的发现和开发.
- 毒理学 毒理学 毒理学
- 生物标记物识别方法
背景情况:
- 药物诱导性肝损伤 (DILI) 是药物戒断的主要原因,在药物开发中构成重大挑战.
- 预测DILI化合物和确定可靠的生物标志物仍然很困难.
- 高含量查/成像 (HCS/HCI) 为细胞干扰的表型查提供了一个有前途的方法.
研究的目的:
- 探索使用HCI的DILI化合物诱导的形态细胞干扰.
- 将细胞形态特征与已知的DILI化学数据集联系起来.
- 开发基于形态特征的机器学习模型来预测DILI风险.
主要方法:
- 使用DILI化学数据集 (DILIRank,eTox) 分析了细胞形态特征.
- 对于具有共同形态扰乱和转录组学数据的化合物,研究了作用机制.
- 机器学习模型使用细胞形态特征进行训练,以预测DILI潜力.
主要成果:
- 形态特征与DILI化学物质有关,揭示了与细胞周期和亡等肝毒性途径的联系.
- 建立了细胞形态变化和基因放松调节之间的假设关系.
- 机器学习模型实现了验证集平衡精度,用于DILI预测,精度从0.645到0.739.
结论:
- 将HCI与转录学数据结合起来,可以有效地识别DILI化学物质的形态和基因表达特征.
- 开发的协议证明了HCI在预测DILI风险方面的实用性.
- 这种方法可以扩展到其他毒性终点,增强药物发现中的综合毒性评估.
