建立UGT1A1-淘汰赛人类iPS衍生的肝脏器官,用于UGT1A1-特定的动力学和毒性评估
Tomohiro Shintani1, Chiharu Imamura2, Yukiko Ueyama-Toba1,2,3,4
1Laboratory of Biochemistry and Molecular Biology, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Osaka University, Osaka 565-0871, Japan.
Molecular therapy. Methods & clinical development
|September 4, 2023
概括
研究人员使用基因组编辑开发了一种新的UGT1A1 - 敲击肝脏器官模型. 该系统准确地预测了UGT1A1特异性药物动力学和毒性,解决了药物开发中的关键差距.
科学领域:
- 肝病学 肝病学是一种肝病学.
- 药物新陈代谢 药物新陈代谢
- 干细胞生物学 干细胞生物学
背景情况:
- 尿素二酸糖转移酶 (UGTs),特别是UGT1A1,对于肝脏中药物代谢至关重要.
- 在UGT1A1的遗传变异可以降低其活性,导致严重的药物诱导肝毒性.
- 由于缺乏选择性抑制剂,目前的体外模型缺乏评估UGT1A1介导药物动力学和毒性的特异性.
研究的目的:
- 开发一种新的体外系统,用于评估UGT1A1特异性药物动力学和毒性.
- 创建一个可靠的模型来预测与UGT1A1活性相关的药物诱导肝毒性.
主要方法:
- 使用基因组编辑和器官技术生成UGT1A1-淘汰赛人类iPS肝细胞衍生肝脏器官 (UGT1A1-KO i-HOs).
- 在UGT1A1-KO i-HOs,野生型 i-HOs和初级人类肝细胞之间比较UGT1A1表达和活性.
- 使用SN-38和乙氨基对UGT1A1中介毒性的模型预测能力的评估.
主要成果:
- 肝脏器官技术增强了药物代谢酶的表达,包括UGT1A1,与IPS细胞衍生的肝细胞样细胞相比.
- UGT1A1-KO i-HOs 显示出 UGT1A1 活动的完全丧失,而野生类型的 i-HOs 显示出与原发性人类肝细胞相当的活动.
- 该UGT1A1-KO i-HO模型成功预测了SN-38和乙氨基的UGT1A1-介导毒性.
结论:
- 一个新的UGT1A1-淘汰赛人类iPS肝细胞衍生肝脏器官模型成功生成.
- 这种模型可以准确评估UGT1A1特异性药物动力学和毒性.
- 开发的模型在改善药物安全性评估和预测药物诱导的肝毒性方面具有重大潜力.
