人类心血管疾病模型预测了山丁氧化酶抑制剂心血管风险

科学领域:

• 药理学 药理学是指药理学的学科.
• 心血管研究研究心血管研究
• 药物开发 药物开发

背景情况:

• 迟迟发现药物安全问题,例如使用febuxostat的心血管风险,对患者构成重大危险.
• 美国食品和药物管理局 (FDA) 发布了针对febuxostat的"盒装"警告,原因是临床试验中发现的晚期心血管死亡风险.
• 改善临床前评估对于早期评估药物疗效和安全至关重要.

研究的目的:

• 通过使用人类细胞和血液动力学来研究体外血管模型的实用性,以区分具有类似目标的药物中的心血管风险.
• 为了比较这个血管模型中的febuxostat和其他丁氧化酶抑制剂的转录组反应,与临床阶段化合物的数据库进行比较.

主要方法:

• 使用了体外血管模型与人类血管细胞和模拟的血液动力学.
• 与111种化合物的数据库进行了对比,其中包括33种具有心血管风险的FDA标记药物.
• 检查了febuxostat和已知的心血管风险药物之间的通路级基因表达相似性.

主要成果:

• 费布克索斯塔特证明了通路水平的基因调节,与FDA标记为增加心血管风险的药物非常相似.
• 这种相似性与febuxostat模拟物复制,但与结构不同,缺乏心血管风险的丁氧化酶抑制剂并没有复制.
• 这些发现表明febuxostat的心血管风险与其化学结构有关,独立于其丁氧化酶抑制标.

结论:

• 在体外人体血管模型可以有效地评估候选药物的潜在心血管风险.
• 该模型有助于在药物发现和开发过程中更早地识别药物安全性概况.
• 早些时候了解药物诱导的心血管风险可以减轻患者的伤害,并优化药物开发管道.