在神经细胞中进行的高吞吐量化合物查确定了他类药物作为ATAXIN 3表达激活剂
Fabian Stahl1,2, Ina Schmitt2, Philip Denner1
1German Center for Neurodegenerative Diseases, DZNE, Venusberg-Campus 1, 53127, Bonn, NRW, Germany.
Scientific reports
|September 9, 2023
概括
研究人员对2640种化合物进行了选,以寻找治疗3型脊髓大脑动症 (SCA3) 的方法. 发现他类药物,像Simvastatin一样,会增加素3 (ATXN3) 水平,这表明这种神经退行性疾病的潜在治疗途径.
科学领域:
- 神经科学是一个神经科学.
- 遗传学 遗传学 是一个
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
背景情况:
- 脊髓小脑缩症 (SCA) 是一种遗传性神经退行性疾病.
- 3型SCA (SCA3) 是最常见的形式,由ATXN3基因中扩展的CAG重复产生的,导致功能和神经元聚合的有毒收益.
- 调节ATXN3表达是一种潜在的SCA3.3治疗策略.
研究的目的:
- 使用记者细胞系,识别阿素3 (ATXN3) 表达的调节剂.
- 选一个生物活性化合物库,包括FDA批准的药物,以检测它们对ATXN3水平的影响.
主要方法:
- 生成的CRISPR/Cas9修饰的ATXN3-Exon4-Luciferase (ATXN3-LUC) 记者细胞系.
- 对2640种化合物进行了高通量选.
- 利用野生型SK-N-SH和患者衍生的细胞系进行验证.
主要成果:
- 没有确定ATXN3的直接抑制剂.
- 发现他类药物可以激活ATXN3-LUC查细胞系中的LUC信号.
- 辛巴斯塔丁治疗增加了ATXN3mRNA和蛋白质水平在野生类型和患者衍生的细胞中,通过SREBP1与ATXN3促进体结合.
结论:
- 西姆瓦斯塔丁通过SREBP1.1激活ATXN3的表达.
- 在接受Simvastatin治疗时,患者衍生细胞中观察到ATXN3水平的增加.
- 这些发现凸显了SCA3.3中他类药物的潜在医疗相关性.
