细胞因子-受体-JAK2信号复合体的结构建模使用AlphaFold多元体
Irina D Pogozheva1, Stanislav Cherepanov2, Sang-Jun Park3
1Department of Medicinal Chemistry, College of Pharmacy, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan 48109, United States.
这项研究模拟了完整的跨膜细胞因子受体复合体,揭示了连接体结合如何触发受体二分化和Janus Kinase 2 (JAK2) 激活细胞信号传导和瘤发生.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 结构生物学 结构生物学
- 细胞信号传递 细胞信号传递
背景情况:
- 类1细胞因子受体 (例如,EPOR,TPOR,CSF3R,GHR,PRLR) 是单通的跨膜糖蛋白,调节关键的细胞过程.
- 当这些受体被激活时,它们会与配体和Janus Kinase 2 (JAK2) 形成信号复合体,但它们的完整结构和动态尚不清楚.
- 了解这些复合体对于破译细胞生长,分化和瘤发生至关重要.
研究的目的:
- 为了生成五个人类同位体类型1细胞因子受体复合体的三维模型与配体和JAK2.2.
- 阐明受体激活和JAK-STAT信号通路的结构基础.
- 研究这些受体中的瘤基因突变的分子机制.
主要方法:
- 使用AlphaFold Multimer进行大受体-细胞因子-JAK2复合体 (32204074残留物) 的逐步建模.
- 通过与现有实验数据进行比较来验证模型.
- 在显式等离子体膜脂质中进行复合物的分子动力学模拟.
主要成果:
- 开发了5个人类同位体类型1细胞因子受体复合物的活性和非活性状态的模型.
- 提出了一种涉及连接体诱导的受体二元化和TMα螺旋旋转的一般激活机制,导致JAK2激活.
- 模拟了eltrombopag与血栓形成素受体 (TPOR) 的结合,并提供了对瘤原性突变的见解.
结论:
- 生成的模型为理解1类细胞因子受体激活和JAK-STAT信号提供了一个结构框架.
- 这些模型为由这些受体驱动的瘤发生提供了分子洞察力.
- 计算模型是公开可用的,以便进一步研究.
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