删除内皮TRPV4保护心脏免受压力过载诱导的过度缩

科学领域:

• 心血管生物学 心血管生物学
• 机械生物学 机械生物学
• 分子心脏病学分子心脏病学

背景情况:

• 左心室缩 (LVH) 从适应性病理发展为不适应性病理,其特征是微血管稀缺和冠状动脉血管生成受损.
• 在LVH中调节冠状动脉血管生成的机械传导途径仍然不太清楚,阻碍了治疗的发展.
• 内皮细胞机制感应在心脏适应和疾病进展中发挥着关键作用.

研究的目的:

• 研究内皮细胞中机械激活的离子通道TRPV4 (过渡受体潜在阴离子通道亚家族V成员4) 在调节冠状动脉血管生成和心脏缩中的作用.
• 阐明关联TRPV4与心脏病理学的潜在机械传导机制.
• 为了确定是否向内皮TRPV4可以改善压力诱导的心脏缩.

主要方法:

• 对TRPV4 (TRPV4^ECKO) 的内皮特异性淘汰小鼠进行横向大动脉收缩 (TAC),以诱导压力过载.
• 评估了心脏功能,心肌细胞缩,纤维化,亡以及微血管密度.
• 使用人类微血管内皮细胞,不同硬度的细胞外基质凝,RNA测序和分子分析来研究机制.

主要成果:

• 在TAC后,TRPV4的内皮切除可以保持心脏功能,减少心肌细胞缩和纤维化,并增加微血管密度.
• RNA测序揭示了亲血管性因子 (VEGFα,NOS3,FGF2) 的上调,并增加了TRPV4^ECKO心中的VEGFR2表达和YAP通路激活.
• 通过Rho/ROCK/LATS通路向下调节内皮TRPV4激活YAP和VEGFR2,这取决于矩阵刚度.

结论:

• 内皮TRPV4作为冠状动脉血管生成的机械制动作用.
• 脱离内皮TRPV4机械传导增强了冠状动脉血管生成.
• 向内皮TRPV4提供了一种潜在的治疗策略,通过促进血管生成来减轻病理性心脏缩.