在NSCLC细胞中暴露 (纳拉替尼和佩姆雷克塞德) 后的细胞反应

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 分子生物学分子生物学
• 药理学 药理学是指药理学的学科.

背景情况:

• 涅拉蒂尼布和佩姆特雷克塞德此前已经显示出杀死非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞的有效性.
• 细胞可以激活生存机制,以抵消暴露后的药物毒性.
• 了解抵抗机制对于优化癌症治疗至关重要.

研究的目的:

• 确定降低内拉替尼和佩姆雷克塞德在NSCLC细胞中的疗效的机制.
• 研究RAS突变在药物反应和耐药性中的作用.
• 为了确定潜在的早期耐药性路径对药物组合.

主要方法:

• 在具有各种突变的NSCLC细胞中,与neratinib和pemetrexed进行协同杀死试验.
• 评估细胞生存机制,包括RAS,MEK,AKT,ERBB受体和mTOR通路.
• 药物暴露后不同时间点对蛋白质表达和活性的分析.
• 基因淘汰实验用于评估特定突变的作用,例如KRAS.

主要成果:

• 涅拉丁尼和佩姆特雷克塞德协同杀死具有野生类型RAS,突变KRAS (G12S,Q61H,G12A,G12C),突变NRAS (Q61K) 和突变ERBB1 (L858R,L858R T790M,外型19删除) 的NSCLC细胞.
• 突变KRAS G12V表现出比激活的MEK1或AKT更大的细胞保护作用.
• 击败突变KRAS降低了该组合在48小时内杀死疗效.
• 虽然在没有药物的情况下,RAS水平在48小时内正常化,但ERBB1,ERBB2,ERBB4,mTORC1和mTORC2活动仍然很低.
• 贝克林1和ATG5的表达仍然较高,而MCL1和BCL-XL的表达较低.
• 没有通过激活ERBB3,c-KIT,c-MET,PDGFRβ或其他细胞内信号通路观察到"早期"耐药性的证据.

结论:

• 尼拉替尼和佩米雷克塞德的药物组合显示出对一系列NSCLC突变的协同有效性.
• 突变KRAS似乎在对这种药物组合的细胞保护中发挥着重要作用.
• 研究结果表明,在暴露于涅拉替尼和佩姆雷克塞德后,早期耐药性机制并不容易发展.
• 需要进行进一步的研究,以阐明在NSCLC中最终对内拉替尼和pemetrexed耐药性的机制.