三十年的向失败未能开发抗等离子体药物:我们学到了什么,下一步可以做些什么?

科学领域:

• * 医学化学 医学化学
• * 寄生虫学 寄生虫学
• * 结构生物学 * 结构生物学

背景情况:

• * 疟疾是由虫寄生虫引起的,是全球主要的健康威胁,特别是虫寄生虫引起的致命形式.
• * 在其内红细胞阶段,寄生虫使用关键蛋白质酶,falcipains 2 和 3 (FP-2 和 FP-3) 降解人体血红蛋白 (Hb).
• *FP-2和FP-3是关键的血红蛋白酶,因此是新型抗疟疾药物发现的主要目标.

研究的目的:

• * 审查FP-2和FP-3的功能和结构特征.
• * 总结了被确定为这些必不可少的疟疾寄生虫蛋白酶的抑制剂的化合物系列.
• *强调计算机辅助药物设计 (CADD) 在发现新抑制剂中的应用,并为未来的研究提供指导方针.

主要方法:

• *关于FP-2和FP-3的功能和结构研究的综合文献综述.
• *分析了与FP-2和FP-3相比报告的抑制化合物系列.
• * 检查用于针对这些蛋白酶的抗疟疾研究中的计算机辅助药物设计 (CADD) 策略.

主要成果:

• *已经确定了针对FP-2和FP-3的众多抑制剂,显示出在培养物中对疟疾寄生虫的活性.
• *这些抑制剂对人类囊类甲素的交叉抑制仍然是一个重大挑战,阻碍了临床应用.
• * CADD技术在发现和优化FP-2/3抑制剂方面已经被证明是有效的.

结论:

• * 福尔赛平2和3是抗疟疾药物开发的有效标.
• *克服人类甲素的非目标抑制对于临床转化至关重要.
• *对CADD的战略应用和对FP-2/3抑制剂的持续研究对于推进合理的抗疟疾药物发现至关重要.