共价宏环蛋白酶体抑制剂减轻了Plasmodium falciparum的抵抗性
John M Bennett1, Kurt E Ward2,3, Ryan K Muir4
1Department of Chemistry, Stanford University, Stanford, California 94305, United States.
ACS infectious diseases
|September 15, 2023
概括
新的宏环抑制剂向Plasmodium蛋白酶体,提供了对抗疟疾的有希望的策略. 与早期的抗疟疾化合物相比,这些共价药物表现出较低的耐药性和更好的稳定性.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 寄生虫学的寄生虫学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 原虫蛋白质体对于寄生虫的生存和可行的药物点至关重要.
- 蛋白酶体抑制剂与美西宁抗疟药物表现出协同作用.
- 现有的线性共价抑制剂具有较差的药理动力学特性.
研究的目的:
- 开发一种新的,不可逆转的,Plasmodium falciparum蛋白酶体的宏环抑制剂.
- 为了克服当前共价蛋白酶体抑制剂的药理学限制.
- 评估药物耐药性发展的可能性.
主要方法:
- 宏环化合物的设计和合成.
- 在体外测试蛋白质酶抑制,细胞毒性和代谢稳定性.
- 对蛋白酶体突变的抗药性发展的评估.
主要成果:
- 鉴定出具有较低细胞毒性的强有力的共价宏环抑制剂.
- 优化的化合物显示出更好的代谢稳定性.
- 与可逆的同类药物相比,不可逆的抑制剂显著减少了耐药性发展.
结论:
- 宏观循环支架是针对疟疾蛋白质组的最佳选择.
- 共价不可逆转抑制剂有效降低寄生虫的耐药性.
- 这些发现为抗疟疾药物开发提供了一个有希望的新途径.
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