高通量查作为药物重定向策略,用于儿科B细胞前体急性淋巴细胞白血病的不良结果子组

科学领域:

• 血液学 血液学 血液学
• 在瘤学瘤学.
• 药理学 药理学是指药理学的学科.

背景情况:

• 儿童B细胞急性淋巴细胞白血病 (BCP-ALL) 的治愈率很高,但有15%的患者复发.
• 强化治疗增加了毒性,需要新的治疗策略.
• 高通量 (HTP) 药物查提供了一种识别有效治疗方法和重新使用现有药物的方法.

研究的目的:

• 应用HTP药物查来识别患有预后不佳的儿科BCP-ALL的有效化合物.
• 研究患有唐氏综合征 (DS) 或特定基因重组 (PAX5,KMT2A/MLL) 的患者的治疗方法.
• 探索药物重定向,以便立即临床应用.

主要方法:

• 从FDA/EMA批准的图书馆使用患者衍生异种移植 (PDX) 和细胞系选了174种化合物.
• 使用了一种半自动化的HTP药物查平台.
• 用ex vivo实验验证的验证结果.

主要成果:

• 确定了9种有效对抗BCP-ALL而保护正常细胞的化合物,包括venetoclax,paclitaxel和vincristine.
• 威尼托克拉克斯 (BCL2抑制剂) 在纳米分子度下在所有测试的高危子组中表现出强大的抗白血病作用.
• 在患者获得的样本中证实了已识别的化合物的疗效.

结论:

• 对于难以治疗的儿科BCP-ALL亚组,HTP药物查有助于识别有效和临床翻译的药物.
• 通过HTP查重新定位药物,为新的治疗选择提供了快速通道.
• 威尼托克拉克斯作为针对儿科复发性BCP-ALL的向治疗具有显著的前景.