解开基于皮拉的化合物的意想不到的聚合行为 准 Mycobacterium tuberculosis UDP-Galactopyranose 突变酶
Dalia M Ahmed1, David A R Sanders2
1Department of Chemistry, University of Saskatchewan, 110 Science Place, Saskatoon, Saskatchewan, S7N 5C9, Canada; Pharmaceutical Chemistry Department, Faculty of Pharmacy, Ain Shams University, Abassia 11566, Cairo, Egypt.
Bioorganic & medicinal chemistry
|September 18, 2023
概括
抗结核化合物MS208及其类型意外与结核菌UDP-Galactopyranose Mutase (MtUGM) 结合在一起. 这种聚合挑战了拟议的全抑制机制,用于开发针对细菌细胞壁合成的新抗结核药物.
科学领域:
- 生物化学 生化学
- 结构生物学 结构生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 来自Mycobacterium tuberculosis的UDP-Galactopyranose Mutase (MtUGM) 是一种新型抗结核剂的验证目标.
- MtUGM对于细菌细胞壁合成至关重要,但在人类中不存在,这使得它成为一个有吸引力的治疗点.
- 之前的研究表明,MS208通过异质部位抑制MtUGM,表现出混合的抑制动力学.
研究的目的:
- 调查MS208及其类似物与Mycobacterium tuberculosis UDP-Galactopyranose Mutase (MtUGM) 之间的相互作用机制.
- 阐明MS208的结合模式和潜在的聚合行为,以及与MtUGM类似的东西.
- 评估MS208针对MtUGM的提议的全抑制模型的有效性.
主要方法:
- 综合生物物理技术,包括热转移测定.
- 动态光散射 (DLS) 来检测聚合.
- 核磁共振 (NMR) 实验用于探测分子相互作用.
主要成果:
- 在MtUGM的存在下,MS208和几种类型呈现出显著的聚合.
- 观察到的聚合行为是意想不到的,与简单的全抑制模型不一致.
- 作为MS208的类似物,DA10表现出竞争性抑制,与MS208的拟议混合抑制不同.
结论:
- MS208 /类似物和MtUGM之间的相互作用比以前假设的更复杂,涉及聚合.
- 聚合行为需要重新评估针对MtUGM的治疗策略,使用基于Pyrazole的化合物.
- 需要进一步进行结构和机制研究,以了解聚合并指导有效抗结核药物的开发.
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