增加O-GlcNAcylation减轻了rTg4510陶氏病症小鼠中的陶氏过酸化和行为障碍
Nina Rostgaard1, Pia Holm Jul1, Mats Garmer1
1Department of Neuroscience, H. Lundbeck A/S, Ottiliavej 9, DK-2500 Valby, Denmark.
Journal of integrative neuroscience
|September 21, 2023
概括
在阿尔茨海默病 (AD) 的小鼠模型中,用Thiamet G抑制O相关的N-乙糖胺酶 (OGA) 降低了有害的tau病理和过度活跃. 这表明OGA抑制是一种有前途的治疗策略.
科学领域:
- 神经科学是一个神经科学.
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 生物化学 生物化学
背景情况:
- 包括阿尔茨海默氏症 (AD) 在内的病与蛋白过酸化和神经纤维状结 (NFT) 形成有关.
- 与O相关的β-N-乙糖胺 (O-GlcNAc) 修饰涉及调节陶酸化和聚合.
- N-乙糖氨基酶 (OGA) 是负责从蛋白质中去除O-GlcNAc修饰的酶.
研究的目的:
- 在毛病病的小鼠模型中研究使用Thiamet G抑制OGA的治疗潜力.
- 为了确定Thiamet G治疗是否会影响陶的高酸化,聚合,以及相关的行为缺陷.
主要方法:
- 利用rTg4510小鼠,这些小鼠过度表达了突变的人类tau蛋白 (P301L),导致了年龄相关的tau病理和过度活跃.
- 对年轻的rTg4510小鼠长期使用OGA抑制剂Thiamet G.
- 评估的O-GlcNAc水平,高酸化的tau物种 (可溶和不可溶),以及治疗和对照小鼠的行为表型.
主要成果:
- 在rTg4510小鼠中,Thiamet G成功地增加了大脑O-GlcNAc水平,并透了血脑屏障.
- 长期的TIAMET G治疗显著降低了高酸化型物种的水平.
- 过酸化的减少与过度活性的显著减弱相关,这是与病理学相关的行为缺陷.
结论:
- 对OGA的药理抑制代表了阿尔茨海默病和其他多病症的可行治疗策略.
- 调节O-GlcNAc水平提供了一种针对病理的新方法.
- 对OGA抑制剂的进一步研究对于临床开发是有必要的.
