整合分布动力学和毒力学来评估重复剂量神经毒性在体外使用人类BrainSpheres:关于阿米奥达龙的案例研究
Carolina Nunes1,2, Susana Proença3,4, Giovanna Ambrosini5,6
1Department of Biomedical Sciences, University of Lausanne, Lausanne, Switzerland.
Frontiers in pharmacology
|September 25, 2023
概括
使用人类大脑器官的新方法显示,阿米奥达龙 (一种心脏药物) 在细胞中积累,导致神经毒性. 这种方法通过揭示人类细胞比动物模型更敏感来完善化学安全测试.
科学领域:
- 神经科学是一个神经科学.
- 毒理学 毒理学 毒理学
- 干细胞生物学 干细胞生物学
背景情况:
- 对化学神经毒性的动物试验在伦理和经济上是不可持续的.
- 需要新方法方法 (NAM) 来取代传统的动物实验.
- 人类诱导的多能干细胞衍生模型为毒性评估提供了有希望的替代方案.
研究的目的:
- 使用人类3D大脑器官模型 (BrainSpheres) 评估阿米奥达龙的神经毒性.
- 调查阿米奥达龙积累在观察到的神经毒性影响中的作用.
- 建立化学安全评估的预测模型.
主要方法:
- 脑球暴露于阿米奥达龙 (急性和重复剂量).
- 通过转录组学,免疫组织化学和基因表达分析 (脂质代谢) 评估神经毒性.
- 开发一个体外分布动力学模型.
主要成果:
- 阿米奥达龙的积累驱动时间和度依赖的神经毒性.
- 与动物细胞相比,人类细胞对阿米奥达龙的敏感性更高.
- 阿米奥达龙独特地调节了脑细胞中的脂质代谢基因;星球细胞是最敏感的.
结论:
- 实验室动力学建模与人类大脑器官的多层次读数相结合,为神经毒性提供了机械的洞察力.
- 这种综合方法完善了针对人类的化学品安全评估.
- 像BrainSpheres这样的NAM对于推进毒理学和减少动物使用至关重要.
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