人类iPSC 4R tauopathy模型揭示了tau传播的修饰剂

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 干细胞生物学 干细胞生物学
• 遗传学 是一个遗传学.

背景情况:

• 陶病是一种与年龄有关的神经退行性疾病,其机制不清楚,部分原因是人类模型有限.
• 现有的人类诱导多能干细胞 (hiPSC) 衍生神经元表达低水平的4重复 (4R) -tau,对成年大脑功能至关重要.

研究的目的:

• 为疾病建模设计能够表达4R-tau和P301S突变4R-tau的hiPSC线路.
• 为了研究病理学和识别新型人类病症模型中的遗传修饰者.

主要方法:

• 设计了hiPSC线路来表达4R-tau和P301S突变4R-tau.
• 通过差异化工程将hiPSC转化为神经元,并通过与tau纤维的播种诱导tau病理.
• 进行了CRISPRi屏幕,以识别tau传播的遗传修饰剂.

主要成果:

• 工程神经元表现出渐进的包容,自积累和神经元活动受损,模仿病现型.
• 确定了500多种tau传播的基因修饰剂,包括逆转基因VPS29和UFMylation级联.
• 在阿尔茨海默病 (AD) 大脑中发现了改变的UFMylation级联,并证明其抑制抑制了模型中的tau传播.

结论:

• 使用工程化hiPSCs开发了一个强大的人类4R-tauopathy模型.
• UFMylation级联是tau传播的关键参与者,也是4R tau病变的潜在治疗标.
• 这个模型提供了一个强大的平台,用于发现病的新型治疗策略.