在杜氏肌力发育不良的小鼠模型中,先天性和适应性AAV介导的免疫反应
Michael R Emami1, Alejandro Espinoza2,3,4, Courtney S Young5
1Department of Neurology, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA, USA.
Molecular therapy. Methods & clinical development
|September 25, 2023
概括
使用双重腺相关病毒 (AAV) 剂量的新小鼠模型更好地模仿人类对AAV基因治疗的免疫反应. 这种模型揭示了抗AAV抗体和补体激活如何驱动髓状细胞炎症.
科学领域:
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 基因治疗 基因治疗
- 临床前研究 临床前研究
背景情况:
- 高剂量的腺相关病毒 (AAV) 与人类的严重不良事件 (SAE) 有关.
- 现有的临床前模型不能完全预测在临床试验中观察到的AAV诱导的免疫反应.
研究的目的:
- 开发一个改进的临床前模型,更好地回顾人类对AAV的免疫反应.
- 调查AAV诱导的免疫激活背后的机制,特别是涉及髓状细胞.
主要方法:
- 在每4周的间隔内,小鼠接受了AAV9的双剂量治疗.
- 量化抗AAV9免疫球蛋白G (IgG) 水平和补充激活.
- 分析了从髓状细胞衍生的细胞中产生促炎性细胞因子的产量.
- 利用了外围血液单核细胞 (PBMC) 的单细胞RNA测序.
主要成果:
- 在小鼠中使用双重AAV9剂量反映了人类对AAV的免疫反应.
- 抗AAV9IgG水平在初次暴露后线性增加.
- 补充激活和促炎性细胞因子释放发生在高AAV和抗AAVIgG时.
- 激活的单细胞,表达Fcγ和补充受体,被确定为炎症的关键驱动因素.
结论:
- 一个双剂量AAV9小鼠模型有效模拟人类抗AAV免疫力.
- 骨髓细胞激活,特别是单细胞,是由免疫复合体 (AAV和抗AAVIgG) 介导的.
- 单细胞上的Fcγ和补充受体参与是放大对AAV的免疫反应的关键途径.
