基于hiPSC的神经元模型中与阿尔茨海默病相关的单个核酸多态的功能特征

科学领域:

• 遗传学 是一个遗传学.
• 神经科学是一个神经科学.
• 干细胞生物学 干细胞生物学

背景情况:

• 神经退行性疾病,包括阿尔茨海默病 (AD),涉及神经细胞的渐进性死亡,目前缺乏有效的治疗方法.
• 晚期发病的AD,是最常见的形式,受遗传学和环境因素的影响,许多低影响遗传变异的机制仍然不清楚.
• 全基因组关联研究 (GWAS) 已经确定了与AD风险相关的众多遗传变异,但功能验证通常具有挑战性.

研究的目的:

• 为了研究通过FinnGen研究发现的罕见遗传变异rs148726219对阿尔茨海默病 (AD) 现型的功能影响.
• 在人类诱导多能干细胞 (hiPSCs) 中利用CRISPR/Cas9基因编辑来模拟rs148726219.9的影响.
• 在成熟的人类神经元中探索这种变异的分子和功能后果.

主要方法:

• 挖掘FinnGen数据库以确定与AD相关的遗传变异.
• 使用CRISPR/Cas9编辑生成异构的人类诱导多能干细胞 (hiPSC) 线与异构和同构的rs148726219等位基因.
• 将hiPSC分化为诱导激发性神经元 (iN) 并进行全球转录组分析.
• 评估神经元功能和电路成熟使用成像在编辑的INS.

主要成果:

• 一种罕见的变异,rs148726219,被确定并与阿尔茨海默病和痴呆症风险相关.
• 具有rs148726219等位基因的hiPSC衍生的INs显示了附近基因的差异调节和在合成和信号传导中的上调调节的途径.
• 功能性成像显示了IN电路成熟度在基因型之间的差异.
• 编辑的成熟INs表现出未折叠蛋白质反应和细胞死亡途径的下调.

结论:

• rs148726219变体对成熟的神经元有表型影响,与其与晚期发病的AD相关.
• 基于hiPSC的模型对于功能化GWAS识别的变体和研究它们在神经退行性疾病中的作用是有效的.
• 这项研究提供了关于特定遗传变异如何导致阿尔茨海默氏症病变的机制性见解.