利用MMV病原体盒设计一种抗真菌化合物,提高对Candida auris的有效性和选择性

科学领域:

• 菌类学和传染病的研究
• 药用化学 医学化学
• 药物发现 药物发现 药物发现

背景情况:

• 真菌感染是一个日益严重的全球健康问题,由有效的抗真菌药物供应有限而往往不足而加剧.
• 耐药性真菌病原体的增加,特别是Candida物种,迫切需要开发新的治疗药物.

研究的目的:

• 选用于疟疾企业 (MMV) 病原体盒的药物,以寻找针对关键的 * Candida * 种类 (* C. albicans * * C. auris * * * C. glabrata *) 的新型抗真菌化合物.
• 通过结构-活性关系 (SAR) 研究优化化合物,旨在增强抗真菌功效并降低细胞毒性.
• 调查对现有抗真菌药物的耐药性和潜在交叉耐药性的机制.

主要方法:

• 对MMV病原体盒进行查,以防 *Candida* 种类.
• 化学修改一个pyrazolo-pyrimidine撞击化合物 (MMV022478) 以产生类似物.
• 抗真菌活性测定,包括抑制免疫细胞内的真菌复制.
• 对哺乳动物细胞的细胞毒性评估.
• 菌类进化实验,以产生耐药分离物和研究耐药性机制 (例如,染料吸收,可纳易感性).

主要成果:

• 确定了14种具有抗真菌活性的成功化合物,主要针对*C. albicans*和*C. auris*.
• 两个修改后的类似物,7a和8g,显示出对*C. auris*的显著增强疗效,并抑制了细胞内真菌生长.
• 与哺乳动物细胞毒性相比,模拟物7a表现出更好的选择性,显示出更大的真菌细胞杀伤能力.
• 耐药的 *Candida* 隔离物产生了细胞形态的改变,减少了罗达胺6G的吸收,降低了对可纳的敏感性,表明细胞表面的改变.

结论:

• 一种新型的pyrazolo-pyrimidine衍生物显示出作为抗真菌剂对高优先级的 *Candida* 病原体的显著潜力.
• 对公开可用的化合物的SAR研究可以有效地扩大抗真菌药物候选者的管道.
• 了解耐药机制,包括细胞表面变化,对于开发下一代抗真菌疗法,降低交叉耐药性至关重要.