对SARS-CoV-2主要蛋白酶抑制剂的结构-活性关系研究,含有4-Fluorobenzothiazole-2-carbonyl组的研究
Kohei Tsuji1, Takahiro Ishii1, Takuya Kobayakawa1
1Department of Medicinal Chemistry, Institute of Biomaterials and Bioengineering, Tokyo Medical and Dental University (TMDU), Chiyoda-ku, Tokyo 101-0062, Japan.
新的候选药物TKB245和TKB248对SARS-CoV-2主要蛋白酶 (Mpro) 具有高强度,可以抑制病毒复制. TKB248为潜在的COVID-19治疗提供了改进的药理动力学特性.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 病毒学 病毒学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- SARS-CoV-2 主蛋白酶 (Mpro) 是COVID-19药物开发的关键目标.
- 之前的Mpro抑制剂 (3, 4) 和尼尔马特里尔维尔 (1) 为新的抑制剂设计提供了基础.
研究的目的:
- 设计,合成和评估新型强大的SARS-CoV-2 Mpro抑制剂.
- 研究新的抑制剂候选者的结构-活性关系 (SAR).
- 为了探索混合分子,结合现有的Mpro抑制剂支架.
主要方法:
- 混合分子的设计和合成,包括4-fluorobenzothiazole部分.
- 结构与活动关系 (SAR) 研究.
- 在VeroE6细胞中进行体外抗病毒检测.
- 在小鼠中进行药理动力学 (PK) 分析.
主要成果:
- TKB245 (5) 和TKB248 (6) 在阻止SARS-CoV-2复制方面表现出高强度.
- 在P1'部位的4-fluorobenzothiazole部分对疗效至关重要.
- 在TKB248中用thioamide取代P1-P2胺基,与TKB245.5相比,改善了小鼠的PK概况.
- 为TKB245衍生物建立了一个新的合成途径.
结论:
- TKB245 (5) 和TKB248 (6) 是强大的SARS-CoV-2 Mpro抑制剂,有可能用于COVID-19治疗.
- TKB248表现出有利的PK特性,表明药物开发潜力增强.
- 进一步优化这些化合物是必要的,以实现先进的治疗开发.
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