在人体单细胞中,TNFα通过NOX2-Lyn-SHP-1轴对抗interleukin-10抗炎途径
Marwa Ben-Khemis1, Dan Liu1, Coralie Pintard1
1INSERM U1149, CNRS ERL8252, Centre de Recherche sur l'Inflammation, Université Paris-Cité, Laboratoire d'Excellence Inflamex, Faculté de Médecine, Site Xavier Bichat, Paris, F-75018, France.
瘤坏死因子-α (TNFα) 通过NOX2-ROS-Lyn-SHP1通路阻断单细胞中的英尔路金-10 (IL-10) 抗炎作用,阻碍炎症解消. 在小鼠中,SHP1/2抑制恢复了IL-10信号传递,并防止了关节炎.
科学领域:
- 免疫学和分子生物学
- 炎症和自身免疫研究
背景情况:
- 瘤亡因子-α (TNFα) 通过增强细胞功能,驱动诸如类风湿性关节炎 (RA) 和炎症性肠病 (IBD) 等炎症性疾病.
- 介质素-10 (IL-10) 是一种强大的抗炎细胞因子,可以抑制食细胞激活,但其治疗效果在患者中有限.
- 了解TNFα干扰IL-10信号传递的机制对于改善抗炎疗法至关重要.
研究的目的:
- 阐明TNFα抑制人类单细胞IL-10抗炎途径的分子机制.
- 研究活性氧物种 (ROS) 和特定信号分子在TNFα介导的IL-10信号抑制中的作用.
- 在关节炎的动物模型中评估抑制关键介质的治疗潜力.
主要方法:
- 人体单细胞被用TNFα和IL-10治疗,并使用西式涂抹和酸酶抑制剂 (例如NSC-87877) 分析信号通路.
- 使用特定的抑制剂 (例如,二烯伊) 评估了NADPH氧化酶2 (NOX2),ROS和激酶Lyn的参与.
- 在小鼠中诱导了原抗体诱导性关节炎 (CAIA),并评估了SHP1/2抑制对疾病严重性的影响.
主要成果:
- 在人体单细胞中,TNFα抑制了IL-10诱导的STAT3酸化和SOCS3表达.
- 这种抑制是由TNFα诱导的SHP1酸酶通过NOX2-依赖性,ROS-依赖性和Lyn-依赖性途径的激活介导的.
- 在CAIA小鼠模型中,通过NSC-87877抑制SHP1/2恢复了IL-10信号传递,并显著降低了关节炎的严重程度.
结论:
- 通过通过NOX2-ROS-Lyn-SHP1轴促进STAT3脱化,TNFα破坏单细胞中的IL-10抗炎信号传递.
- 抑制SHP1/2是一种有前途的治疗策略,可以恢复IL-10的疗效,并治疗诸如RA等炎症性疾病.
- 这些发现为IL-10单一治疗的有限成功提供了分子基础,并建议使用抗TNFα剂或SHP1/2抑制剂的组合策略.
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