设计,合成,体研究和体外评估新型印类和/或多尼佩西尔类混合物作为阿尔茨海默病多目标导向剂
Violina T Angelova1, Borislav Georgiev2, Tania Pencheva3
1Department of Chemistry, Faculty of Pharmacy, Medical University of Sofia, 1000 Sofia, Bulgaria.
基于新黑色素和多尼佩西尔的新型混合分子被合成来对抗阿尔茨海默病 (AD) 机制. 化合物显示出有前途的ACHE抑制,抗氧化作用和低神经毒性,表明AD治疗的潜力.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 神经科学是一个神经科学.
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
背景情况:
- 阿尔茨海默病 (AD) 是一种复杂的神经退行性疾病,需要多目标治疗策略.
- 目前对阿尔茨海默病的治疗方法往往缺乏针对多面性病理的有效性,包括氧化应激和胆固醇缺乏.
研究的目的:
- 设计,合成和评估基于黑激素和多尼佩西尔的新型混合分子作为AD的多功能连接体.
- 研究这些化合物的潜力,以解决关键的AD病原性机制,如乙胆酶 (AChE) 和丁胆酶 (BChE) 抑制,氧化应激和脂质过氧化.
主要方法:
- 合成了两种新型的混合分子系列,其中包括黑和多尼佩西尔碎片 (水和硫化水衍生物).
- 在体外评估酶抑制 (AChE,BChE),抗氧化活性 (DPPH,ABTS,FRAP) 和脂质过氧化抑制.
- 在神经元和纤维细胞细胞系和血脑屏障 (BBB) 穿透中使用PAMPA-BBB测定进行神经毒性评估.
- 分子对接研究以阐明与点酶和受体的结合相互作用.
主要成果:
- 两种化合物 (3c,3d) 显示出平衡的多功能特征,具有显著的ACHE抑制,抗氧化活性和脂质过氧化抑制.
- 化合物3n在SH-SY5Y细胞中表现出强大的BCHE抑制,具有高选择性和对氧化应激的保护作用.
- 化合物3c,3d和3n在体外表现出低的神经毒性,并证明了BBB透能力.
- 分子对接证实了化合物3c与MT1/MT2受体和ACHE/BChE酶的潜在相互作用.
结论:
- 化合物3c,3d和3n代表了开发针对AD相关的神经退行症和氧化应激的创新疗法的有希望的原型.
- 结合氨酸和多尼西尔支架的化衍生物适合进一步开发为新型ACHE/BChE抑制剂.
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