晶体结构和分子动力学模拟的人性化抗体碎片在酸性至基本的pH值
Jiazhi Tang1, Cheng Zhang2, Nuria Codina Castillo2
1UCL School of Pharmacy, 29-39 Brunswick Square, London, WC1N 1AX, UK.
Scientific reports
|September 28, 2023
概括
抗体碎片 (Fabs) 的计算建模可以使用晶体结构来加速. 这项研究使用A33 Fab来评估晶体结构选择如何影响分子动力学模拟和溶液结构预测.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 结构生物学 结构生物学
- 计算生物学 计算生物学
背景情况:
- 基于抗体片段 (Fab) 的疗法为治疗结直肠癌等疾病提供了显著的潜力.
- 计算建模和模拟对于加速Fab开发,预测目标绑定,稳定性和可制造性至关重要.
- 代表溶液条件的精确晶体结构对于可靠的计算建模至关重要.
研究的目的:
- 调查使用A33 Fab不同晶体结构对分子动力学 (MD) 模拟的影响.
- 评估晶体结构选择如何影响使用小角度X射线散射 (SAXS) 数据预测溶液结构.
- 在各种条件下建立一个可靠的MD模拟A33 Fab的基础.
主要方法:
- 在酸性 (pH4) 和基本性 (pH9) 条件下获得A33 Fab的晶体结构.
- 使用两个晶体结构进行分子动力学 (MD) 模拟.
- 模拟结果与先前在不同的pH值下获得的小角度X射线散射 (SAXS) 数据进行了比较.
主要成果:
- 在A33 Fab的两个晶体结构中,出现了微小的差异,主要是在开关链接器区域.
- 选择的晶体结构对MD模拟没有显著影响,对溶剂可访问性影响很小.
- 这两种晶体结构更能代表pH 7的溶液结构 (通过SAXS获得),而不是各自的溶液条件.
- 在pH范围内,P65晶体结构 (pH4) 比P1结构 (pH9) 更好地代表了溶液结构.
结论:
- 晶体结构选择对A33 Fab的MD模拟具有有限的影响,但可以影响溶剂可访问性预测.
- 晶体结构,即使来自非生理学pH值,也可以提供对溶液行为有价值的见解.
- 这些发现支持使用晶体结构进行治疗Fabs的强大的计算建模,从而更好地预测溶液中的行为.
