在一种模型膜中增强了抗癌C6-Pep缩剂的吸收,这种吸收是由酸性微环境中的差异pKa引起的
Diship Srivastava1, Niladri Patra1
1Department of Chemistry and Chemical Biology, Indian Institute of Technology (ISM) Dhanbad, Dhanbad 826004, India.
The journal of physical chemistry. B
|September 30, 2023
概括
抗癌性脂C6-Pep二聚体利用酸性瘤微环境 (TME) 来增强膜插入. 这种由质子化状态驱动的相互作用破坏了瘤细胞双层的稳定,有助于药物输送.
科学领域:
- 生物化学和生物物理学
- 分子建模和模拟分子建模和模拟
- 癌症治疗方法 癌症治疗方法
背景情况:
- 酸性瘤微环境 (TME) 通过阻碍被动膜穿越来阻碍化疗药物的疗效.
- 抗癌性脂C6-Pep二元体表现出TME的增强吸收,并有可能通过拉链动机解线引起热引起的细胞溶解.
研究的目的:
- 阐明C6-Pep二聚体在TME内的模型瘤膜中增加吸收的机制.
- 在酸性TME条件下,研究C6-Pep二聚体与阳离子脂质双层的相互作用.
主要方法:
- 恒定pH分子动力学模拟以确定TME中C6-Pep二聚体残留的精确质子化状态.
- 分子动力学模拟以研究不同C6-Pep二次质子质子状态与二层离子脂的相互作用.
- 计算C6-Pep二极体在模型膜中插入的自由能量.
主要成果:
- 在TME中,C6-Pep二聚体中的大多数Glu残留物是质子化的,不同的pKa值导致四种可能的二聚体质子状态.
- 带正电荷的C6-Pep二极体 (除了生理pH值) 很容易吸附到阳离子膜表面.
- 对于单质和双质Glu5二元体,观察到更低的插入自由能量,这表明有利的膜间隔.
- 插入C6-Pep二极体使脂质双层变薄,并增加了每脂质的面积,这意味着双层不稳定.
结论:
- 抗癌性脂C6-Pep二分体利用酸性瘤微环境,以加强对瘤细胞膜的插入.
- 在TME中Glu残留物的质子化状态显著影响C6-Pep二聚体的膜相互作用和插入.
- 在C6-Pep二聚体中C6-Pep二聚体的插入脂质双层破坏了膜的稳定,这表明其抗癌活性的潜在机制.
