开发酸受体α选择性对抗剂作为男性避孕药的新药的策略
Md Abdullah Al Noman1, Rebecca A D Cuellar1, Jillian L Kyzer1
1Department of Medicinal Chemistry and Institute for Therapeutics Discovery and Development, College of Pharmacy, University of Minnesota, 717 Delaware Street SE, Minneapolis, MN, 55414, USA.
研究人员合成了26种视网氨酸类似物. 胺类同类型21显示出作为视网膜酸受体α对抗剂的潜力,但没有影响小鼠的雄性生育能力.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 药理学 药理学 是一个学科.
- 生殖生物学 生殖生物学
背景情况:
- 网红酸信号传递对包括繁殖在内的众多生理过程至关重要.
- 开发可选择性的视网膜酸受体调节器 (RAR) 对治疗应用很重要.
- 了解RAR抗体对男性生殖功能的影响至关重要.
研究的目的:
- 合成和评估其在RARs中的对抗作用的新型视网膜酸类似物.
- 评估最强效的模拟物对精子生成和生育能力的药理动力学特性和体内影响.
- 为了确定模拟21对调节男性生殖参数的治疗潜力.
主要方法:
- 合成26个二甲和基于染色体的网红酸类似物.
- 在体外交易活化测试以确定RAR抗剂的强度和选择性.
- 在体内药理动力学分析,包括口服生物可用性,代谢稳定性和组织分布 (试验).
- 评估精子生成和生育能力在老鼠模型后口服的模拟 21.
主要成果:
- 胺类同类21已成为最强效和选择性的视网膜酸受体α对抗剂.
- 化合物21表现出有利的物理化学和药物动力学特性,包括良好的口服生物可用性和代谢稳定性.
- 低剂量口服21化合物对小鼠的精子生成产生了适度的影响,但在交配研究中没有影响生育能力.
- 增加21化合物剂量或服用时间并没有增强对精子生成的观察效应.
结论:
- 化合物21是一种强大的RARα抗剂,具有有利的类似药物的特性.
- 尽管影响精子生成,但21化合物在体内没有对男性生育能力产生影响.
- 化合物21不太可能是针对男性生育能力的进一步开发的可行的候选人,因为有效性有限,缺乏剂量依赖增强.
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