小分子屏幕识别了pyrimethamine作为NRF2驱动的食道增生抑制剂
Chorlada Paiboonrungruang1, Zhaohui Xiong1, David Lamson2
1Coriell Institute for Medical Research, Camden, NJ, 08103, USA; Cancer Research Program, Julius L. Chambers Biomedical Biotechnology Research Institute, North Carolina Central University, Durham, NC, 27707, USA.
Redox biology
|September 30, 2023
概括
研究人员将pyrimethamine确定为一种新型的核因子红色素2相关因子2 (NRF2) 抑制剂. 这种化合物有效向NRF2激活的食道状细胞癌 (ESCC),并显示出临床测试的前景.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 分子生物学分子生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 核因子红色素2相关因子2 (NRF2) 是细胞应激反应的关键调节者.
- NRF2激活在食道状细胞癌 (ESCC) 中很常见,并有助于治疗耐药性.
- 有效的ESCC治疗需要有针对性的NRF2抑制.
研究的目的:
- 为了确定NRF2的新兴抑制剂用于治疗NRF2高ESCC.
- 验证已识别的化合物的疗效和作用机制.
主要方法:
- 化合物库的高通量选以识别NRF2抑制剂.
- 在人类ESCC细胞系和基因改造的小鼠模型中验证成功的化合物.
- 生物化学测试和RNA测序以阐明作用机制.
主要成果:
- 确定了11种被击中化合物,其中甲胺和线粒在ESCC细胞中显示出显著的NRF2抑制.
- 发现在pyrimethamine通过促进其无处不在和降解来减少NRF2的半衰期.
- 在小鼠模型中,甲胺抑制了NRF2驱动的食道增生和相关的代谢变化,而无毒性.
结论:
- 甲胺是一种经过验证的NRF2抑制剂,具有治疗NRF2高ESCC的潜力.
- 这些发现支持ESCC患者快速临床评估pyrimethamine.


