FGFR1的D647N突变诱导了连接体独立的受体激活
Mattia Domenichini1, Cosetta Ravelli1, Michela Corsini1
1Department of Molecular and Translational Medicine, University of Brescia, Brescia 25123, Italy.
纤维细胞生长因子受体1 (FGFR1) 中的D647N突变驱动癌症的攻击性,并增强对抑制剂埃尔达菲提尼布的敏感性. 这种激活突变可能预测癌症患者对埃尔达菲提尼布治疗的积极反应.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 分子生物学分子生物学
- 生物化学 生化学
背景情况:
- 激酶的激活循环 (A-loop) 是癌症中经常发生变化的关键调节区域,导致不受控制的激酶活性和对向治疗的抗性.
- 纤维细胞生长因子受体1 (FGFR1) 是一种受体氨酸激酶,在各种固体和血液恶性瘤中作为瘤基因参与,使其成为一个重要的治疗点.
研究的目的:
- 为了研究FGFR1激活循环中的D647N突变的生物化学和分子后果.
- 评估FGFR1D647N对癌细胞行为,信号通路和对FGFR抑制剂Erdafitinib的反应的影响.
主要方法:
- 在正常和癌细胞模型 (体外) 中表达野生型 (WT) 和D647N突变的FGFR1.
- 分析FGFR1酸化,细胞内信号激活,细胞迁移,侵入性和亲血管性能力.
- 对ATP竞争性抑制剂埃尔达菲提尼布的敏感性评估.
主要成果:
- FGFR1D647N表现出连接体独立的酸化,并激活下游信号通路.
- 在体外和体内,FGFR1D647N的表达显著增强了癌细胞迁移 (单一和集体),侵入性和亲血管性潜力.
- D647N突变显著增加了FGFR1对Erdafitinib的敏感性.
结论:
- 在FGFR1中D647N替代被确定为一种新型的,亲瘤活性突变.
- 在癌症患者中,FGFR1D647N可能作为预测生物标志物,用于癌症患者对埃尔达菲提尼布治疗的良好反应.
- 需要进一步的研究,以充分阐明激活机制,开发更具体的抑制剂,并确认临床相关性.
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