通过对癌症治疗的药物重新定位来准MDM2-p53轴:一种多学科的方法
Naeem Abdul Ghafoor1, Aysegul Yildiz1,2
1Department of Molecular Biology and Genetics, Graduate School of Natural and Applied Sciences, Mugla Sitki Kocman University, 48000 Mugla, Turkey.
研究人员通过重新利用抗组胺药物确定了 cetirizine (CZ) 作为一种潜在的癌症治疗方法. 这种药物抑制了小鼠双分钟2 (MDM2),激活了瘤抑制器p53通路,并对癌细胞表现出抗增殖作用.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 计算化学的计算化学
背景情况:
- 癌症治疗需要新药,原因是治疗耐药性和当前治疗方法的局限性.
- 鼠标双分钟2 (MDM2) 是瘤抑制剂p53的关键调节剂,使其成为癌症药物开发的目标.
- 开发针对MDM2的小分子疗效的预测模型是一个活跃的研究领域.
研究的目的:
- 开发基于机器学习的定量结构-活性关系 (QSAR) 模型来预测MDM2抑制剂.
- 选FDA批准的药物,以检测潜在的MDM2抑制活性.
- 评估已识别的候选药物的抗癌潜力,特别是 cetirizine (CZ) 和 rupatadine (RP).
主要方法:
- 机器学习QSAR模型开发用于预测MDM2抑制.
- 使用QSAR模型对5883种FDA批准的药物的查.
- 使用分子对接和动力学模拟进行in silico评估.
- 在中对质母细胞瘤和神经母细胞瘤细胞系进行抗增殖试验.
- 定量逆转录酶聚合酶连锁反应 (qRT-PCR) 来评估p53通路的激活.
主要成果:
- 该QSAR模型确定了 cetirizine (CZ) 和 rupatadine (RP) 作为FDA批准的药物中的有希望的MDM2抑制剂.
- CZ和RP都对U87 (质母细胞瘤) 和SH-SY5Y (神经母细胞瘤) 细胞系表现出显著的剂量依赖的抗增殖作用.
- CZ治疗导致了参与细胞循环停止,细胞亡和DNA损伤反应的p53-调节基因的上调.
结论:
- 塞蒂里辛 (CZ) 通过通过MDM2抑制激活p53通路,对质母细胞瘤和神经母细胞瘤细胞表现出显著的抗增殖活性.
- 这些发现提供了临床前证据,证明 cetirizine 是一种潜在的癌症治疗剂,其向MDM2-p53轴.
- 进一步调查CZ作为一种新型癌症治疗药物是有必要的.
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